Тигран и Митридат бежали в старую армянскую столицу Артаксату (на р. Араксе). В 68 г. Лукулл последовал за ними, но не смог закончить похода, так как и в его войсках, и в Риме возникло против него сильное недовольство. Солдаты были недовольны трудностями похода в горной стране и строгой дисциплиной, установленной Лукуллом. Враждебно относились к нему и всадники, так как Лукулл, прекрасный администратор и порядочный человек, значительно сократил их аппетиты в Азии. В Риме против него, как оптимата и сулланца, агитировали популяры, получившие власть после переворота в 70 г.

Положение Лукулла становилось все труднее. Дисциплина в его войсках падала, солдаты требовали отставки и были близки к бунту. В 67 г. из Рима на смену Лукуллу послали демократического консула Мания Ацилия Глабриона.

Митридат решил воспользоваться обстоятельствами, складывавшимися для него столь благоприятно. Он перешел в наступление, отвоевал Понт, Каппадокию и угрожал провинции Азии.

В начале 66 г. народный трибун Гай Манилий внес законопроект о передаче Помпею командования на Востоке с вручением ему высшего империя (imperium maius) по отношению к другим полководцам и с правом самостоятельно объявлять войну и заключать мир. Предложение Манилия поддержал Цицерон. Несмотря на сопротивление сената, законопроект был принят народным собранием (lex Manilia).

Помпей, который только что окончил войну с пиратами и стоял в Киликии, принял остатки войск Лукулла (Глабрион бездействовал в провинции Азия). Прежде чем начать военные действия, Помпей вступил в переговоры с Митридатом. Они не дали никаких результатов, так как римский полководец требовал безусловной сдачи. Одновременно с этим Помпей вел переговоры с парфянами. Ему было важно связать Тиграна, чтобы тот не мог помочь Митридату. Парфянский царь Фраат за территориальные уступки в Месопотамии обещал Помпею напасть на Армению.

Митридат ждал Помпея в восточной части своего царства. Под сильным натиском римлян он вынужден был начать отступление. В Армении, на верхнем течении Евфрата, Помпей нагнал и разбил понтийского царя в ночном сражении. Митридат с несколькими спутниками бежал к Тиграну. Но тот не принял его: Фраат по договору с Помпеем напал на Армению, и Тигран был принужден оставить Артаксату и бежать в горы. При таких обстоятельствах он вовсе не склонен был ссориться с римлянами.

Митридат добрался до Колхиды, где провел зиму 66/65 г. Оттуда с величайшим трудом вдоль восточного побережья Понта он перебрался в бывшее Боспорское царство (65 г.). Там власть была захвачена сыном Митридата Махаром, восставшим против отца и заключившим союз с римлянами. Митридат свергнул его и заставил кончить жизнь самоубийством.

Еще раз он попытался завязать переговоры с Помпеем. И теперь они оказались безрезультатными, так как Помпей продолжал требовать личной явки Митридата. Тогда неутомимый царь принялся за подготовку грандиозного плана. Он собирался объединить варварские племена Северного Причерноморья и Дуная и вторгнуться с ними в Италию. С этой целью Митридат организовал войско в 36 тыс. человек, состоявшее частью из скифских рабов, и военный флот. Но этот план, при осуществлении которого Митридат хотел опереться главным образом на варваров, вызвал резкое недовольство греческого населения Боспора. Недовольство перешло в возмущение, когда Митридат стал вымогать у своих подданных средства для похода, применяя для этого меры самого крайнего насилия.

Первой восстала Фанагория (на Таманском полуострове). За ней последовали Херсонес, Феодосия и другие города Боспорского царства. Царь, потерявший голову от ярости и отчаяния, обрушился на своих приближенных с неслыханной жестокостью. Тогда во главе мятежников встал любимый сын Митридата Фарнак. Армия и флот перешли на его сторону; Пантикапей, столица Митридата, открыла ворота восставшим. Царь был осажден в своем дворце.

Видя, что все погибло, Митридат сначала заставил отравиться всех своих жен и дочерей, а затем сам принял яд. Но так как отрава действовала слишком медленно (говорят, что Митридат с молодых лет приучал свой организм к действию ядов), то он приказал одному из наемников убить себя (63 г.). Рим вздохнул свободно, узнав о смерти одного из своих самых страшных врагов.

Смерть Митридата была логическим завершением его долгой и бурной жизни, полной опасностей, насилия и предательств. Преданный в конце концов своим сыном, Митридат сам оборвал нить своей жизни. Об этом рассказывает Аппиан (Митридатовы войны, 111): «И вот они (заговорщики) успели убить коня Митридата, когда он бросился бежать, и, считая себя уже победителями, объявили Фарнака царем; кто-то вынес из храма плоский стебель, и Фарнака увенчали им вместо диадемы. Видя все это с высокого открытого места, Митридат стал посылать к Фарнаку одного за другим вестников, требуя для себя права свободного и безопасного выхода. Так как никто из посланных не возвращался, то он побоялся, как бы его не выдали римлянам, и, воздав похвалу своей личной охране и друзьям, которые еще оставались при нем, он отпустил их к новому царю; некоторых из них по недоразумению войско убило. Сам Митридат, открыв тот яд, который он всегда носил с собою в мече, стал его смешивать. Тогда две его дочери, еще девушки, которые жили при нем, Митридатис и Нисса, сосватанные одна за египетского царя, другая за царя Кипра, заявили, что они раньше выпьют яд; они настойчиво требовали этого и мешали ему пить, пока не получили и не выпили сами. Яд тотчас же подействовал на них, на Митридата же, хотя он нарочно усиленно ходил взад и вперед, яд не действовал вследствие привычки и постоянного употребления противоядий, которыми он всегда пользовался как защитой от отравлений; они и сейчас называются митридатовым средством. Увидав некоего Битоита, начальника галлов, Митридат сказал: "Большую поддержку и помощь твоя рука оказала мне в делах войны, но самая большая мне будет помощь, если ты теперь прикончишь мою жизнь; ведь мне грозит быть проведенным в торжественном шествии триумфа, мне, бывшему столь долгое время самодержавным царем этой страны, ибо я не могу умереть от яда вследствие глупых моих предохранительных мер при помощи других ядов. Самого же страшного и столь обычного в жизни царей яда — неверности войска, детей и друзей — я не предвидел, я, который предвидел все яды при принятии пищи и от них сумел уберечься". Битоит почувствовал жалость к царю, нуждавшемуся в такой помощи, и выполнил его просьбу».

Пока происходили все эти события в Тавриде, Помпей, подойдя к Артаксате, заставил Тиграна признать себя вассалом Рима и отказаться от всех своих завоеваний. Потом римские легионы вторглись в Иберию и Албанию (Азербайджан), воюя с горными племенами, союзниками Митридата