В 1951 г. ученые Ирвинг Селикофф и Эдвард Робицек исследовали действие нового лекарства от туберкулеза ипрониазида на тяжело больных пациентов в одном из нью-йоркских госпиталей. От туберкулеза лекарство не очень помогало, но в ходе лечения врачи заметили, что психическое состояние терминальных больных значительно улучшилось{111}. Так мир узнал о первом поколении антидепрессантов – ингибиторах моноаминоксидазы (ИМАО). Эти препараты блокируют вещества, отвечающие за разрушение целого ряда нейромедиаторов (в их числе серотонин) и ряда гормонов. Проблема была в том, что им была свойственна токсичность и очень плохая сочетаемость с другими препаратами: лекарства блокировали часть ферментов печени, и организм просто терял возможность перерабатывать часть химических веществ. Для гурманов использование ИМАО было сущей пыткой, ведь при таком курсе лечения полностью противопоказаны продукты, содержащие тирамин: сыр, сливки, копчености, пиво, кофе, красные вина, дрожжи, шоколад, говяжья и куриная печень, бананы, рыбная икра и многие другие вкусности. Нарушение диеты грозило «сырным синдромом»: резкой головной болью, повышенной температурой и риском заработать инфаркт или инсульт. Но даже при строгом соблюдении режима пациент рисковал заболеть гепатитом из-за высокой токсичности многих ингибиторов моноаминоксидазы.

В 1956 г. уже в Старом Свете был обнаружен другой тип антидепрессантов – трициклические. Они получили свое название за специфическую структуру молекулы, состоявшей из трех соединенных друг с другом колец. Антидепрессивные свойства трицикликов обнаружились тоже по большому счету случайно. В середине XX в. были открыты антигистамины – лекарства от аллергии. Одной из побочек препаратов оказался сильный седативный (успокаивающий и умиротворяющий) эффект. Психиатры увидели в этом перспективу создать новые успокаивающие средства и стали тестировать производные антигистаминов в качестве седативных веществ{112}. Роланд Кун, врач швейцарского госпиталя, изучал действие одного из таких производных на депрессивных больных с психотическими симптомами. Результаты вначале разочаровали доктора – симптомы сохранялись. Но зато с течением времени больные стали чувствовать себя значительно лучше.

В 1957 г. Кун опубликовал результаты своего исследования, и в тот же год действующее вещество, получившее название имипрамин, увидело свет. Его антидепрессивный эффект обусловливался блокированием захвата моноаминов (серотонина, норадреналина, допамина и др.) пресинаптической мембраной. Оказалось, что по сравнению с ИМАО трициклические антидепрессанты работают менее «топорно». Если первые повышают уровень серотонина, просто блокируя возможности организма разрушать целый класс веществ, то трициклики действуют более избирательно.

Представьте, что вам нужно наполнить ванну водой. Причем слив в ванне не закрыт, а кран забился, и вода течет мелкой струйкой. ИМАО выполняли свою задачу очень грубо – просто ломали трубу с водой, заполняя водой всю квартиру, а заодно и ванну. Трициклики в данной аналогии – снятый смеситель. У вас по-прежнему есть риск затопить всю квартиру, но зато хотя бы основной поток воды уйдет куда следует.

Важность этих открытий середины века сложно переоценить. Медики впервые узнали, что депрессия возникает не из-за избытка «черной желчи» или конфликта Эго и Суперэго, а из-за дефицита свободных нейромедиаторов{113}. Благодаря этому разработка новых лекарств от депрессии впервые стала «прицельной», а не случайной. Ученые начали работать на нескольких фронтах – искать новые классы веществ и улучшать старые. В 1960–1970-х гг. спектр как ИМАО, так и трициклических антидепрессантов сильно расширился, некоторые из них используются до сих пор (амитриптилин, климипрамин или селегилин).

Еще один переворот случился в начале 1980-х. Швед Арвид Карлссон обратил внимание на успокаивающий эффект одного из лекарств против простуды и аллергии. На его основе он вывел принципиально новый антидепрессант – зимелидин. Этот препарат так же, как и предыдущие поколения лекарств, увеличивал концентрацию серотонина в мозге. Однако при этом он практически не затрагивал работу остальных нейромедиаторов, что позволяло избежать многих побочных эффектов и бить по основной причине депрессии более прицельно. В 1982 г. первый представитель нового класса веществ – СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) – появился в аптеках. Зимелидин достаточно быстро был запрещен, поскольку иногда в качестве побочного эффекта препарата развивался острый неврологический синдром, приводящий к частичному параличу{114}. Тем не менее было понятно, что налицо недостаток конкретного лекарства, а не класса веществ.

Перспективность СИОЗС вдохновила фармакологические компании на разработку других похожих препаратов. В конце 1980-х – начале 1990-х практически одновременно на рынок выходят три СИОЗС, которые сейчас являются золотым стандартом лечения депрессии, – флуоксетин (известный в массовой культуре под брендом «Прозак»), сертралин, пароксетин. Эти лекарства благодаря более узконаправленному воздействию позволяли лечить депрессию без целого вороха неприятных побочных эффектов и риска отравления. Так, действительно тяжелые последствия могут наступить при превышении рекомендуемой дозы СИОЗС в 75 и более раз{115} (в то время как опасные симптомы передозировки трицикликами могут проявляться уже на пяти терапевтических дозах). Если продолжать аналогию с ванной, то СИОЗС можно уподобить повороту ручки крана и увеличению напора воды. Проблема утечки воды и забитого крана не искореняется, но хотя бы решается более изящно.

Однако у СИОЗС имеются два важных недостатка. Во-первых, как и все антидепрессанты, они являются препаратами накопительного действия. Настроение больных повышается лишь на третью неделю лечения или позже. При этом в первые две недели антидепрессанты данной группы повышают тревожность и «растормаживают» пациента. Человек оказывается в опасной ситуации: настроение у него по-прежнему плохое, но сила воли и энергия уже есть. Обычно именно в первый месяц лечения пациенты совершают больше всего суицидов{116}. Поэтому обычно именно на этот период в дополнение к СИОЗС назначают транквилизаторы – успокоительные препараты, снижающие тревожность{117}. К сожалению, в нашей стране такой подход сейчас не практикуется, потому что с 2013 г. почти все бензодиазепиновые транквилизаторы (самые эффективные противотревожные средства) приравнены к наркотикам{118} и фактически изъяты из оборота.