В 1972 г. биологи Теодор Фридман и Ричард Роблин рассказали о революционных возможностях применения этих методов в программной статье, опубликованной в Science и озаглавленной «Генная терапия генетических заболеваний человека». Они предположили, что главным в медицине будущего станет переписывание наших собственных генетических «строительных планов».

За последние несколько лет биологи успели сделать еще один скачок вперед, разработав новую технологию редактирования генов под названием CRISPR[13]. Она проще, быстрее и дешевле, чем какой-либо из ее аналогов, использовавшихся прежде и обходившихся в тысячи долларов, причем на разработку одного такого метода зачастую уходили месяцы: изменению одного-единственного гена вполне могла быть целиком посвящена студенческая дипломная работа. До сравнительно недавнего времени методики целенаправленной генной терапии предполагали вставку генетического материала в какое-то произвольное место хромосомы, что иногда вызывало нежелательные побочные эффекты. А вот технология CRISPR, применимость которой для редактирования генов в человеческих клетках показали только в 2012 г., является гораздо более точным и тонким инструментом. В ее основе — задействование системы, используемой одноклеточными организмами для отслеживания чужеродных ДНК из встреченных ими ранее вирусов и плазмид, которые представляют угрозу для данной клетки. Применяя так называемые «гидовые РНК» как молекулярные маркеры для точного обозначения мест, где необходимо провести разрезы в человеческих клетках, ученые — они убедительно это продемонстрировали — могут управлять действиями фермента Cas9, обладающего способностью «взрезать» ДНК, чтобы извлекать нежелательные гены из клетки — или вставлять в нее новый генетический материал.

Методика позволяет даже лаборантам выполнять что-то вроде микрохирургии генов: теперь можно очень точно нацеливаться на определенные генетические последовательности в тех или иных участках хромосомы и легко изменять их. Эти серьезные модификации можно осуществлять сравнительно быстро — применяя доступные всем желающим готовые инструменты, которые стоят всего около 30 долларов. Многие убеждены, что вскоре эта технология позволит путем такого «переписывания» избавлять людей от многокомпонентных заболеваний и генетических черт — таких, причиной возникновения которых служит не один, а несколько генов.

Однако еще задолго до появления CRISPR ученые пытались использовать модифицированную ДНК. В 1990 г. группа, работающая в одном из американских Национальных институтов здравоохранения (National Institutes of Health, NIH) под руководством У. Френча Андерсона, лечила четырехлетнюю девочку от синдрома тяжелого комбинированного иммунодефицита [его еще называют «синдромом мальчика в пузыре», так как больные им весьма уязвимы перед инфекционными заболеваниями и вынуждены постоянно находиться в стерильной среде], взяв у нее пробу крови, изолировав лейкоциты (белые кровяные тельца) в чашке Петри и затем подвергнув их воздействию вируса, который, как надеялись ученые, сможет внедрить свой генетический груз в ядра клеток девочки. Этот вирус заранее выпотрошили и начинили рекомбинантной ДНК, кодирующей производство одного из важнейших ферментов, необходимых для выработки Т-лимфоцитов, борющихся с инфекциями: именно этот фермент организм пациентки оказался не способен вырабатывать самостоятельно. Когда ученые вернули эти клетки в организм больной и он начал синтезировать необходимый фермент, это стало поворотным моментом в истории науки.

Правда, те эффекты, которых добился Андерсон и его команда, оказались лишь временными и не столь мощными, как надеялись некоторые: большинство «старых» клеток девочки продолжали штамповать ошибочную ДНК. Время шло, и ее больные клетки продолжали делиться гораздо быстрее, чем их собратья, которых Андерсон после генетической модификации вернул к ней в организм. К тому же, разумеется, этих модифицированных клеток в ее организме было гораздо меньше, чем прочих.

Один из коллег Суини (позже они будут вместе работать в Пенсильванском университете), биолог Джеймс Уилсон, спустя четыре года после пионерских работ Андерсона с девочкой, страдающей синдромом тяжелого комбинированного иммунодефицита, продемонстрировал методику, дающую более долговременные результаты. Он сумел встроить особый вирус в печень пациента, страдающего генетическим заболеванием, из-за которого в организме возникает смертельно опасная концентрация «плохого» холестерина. Поскольку в печени гораздо больше регенеративных клеток, чем во многих других органах и жидкостях организма, методика Уилсона оказалась гораздо более эффективна, чем все предыдущие аналогичные попытки. Модифицированные клетки печени быстро и массово размножались, и со временем этот орган превратился в надежный источник новых клеток — завод по производству недостающих ферментов, постоянно вбрасывающий их в кровеносную систему.

Позже Уилсон едва не погубил свою карьеру из-за еще одного препятствия: как выяснилось, биологическая аппаратура самого организма, предназначенная для борьбы с инфекциями, иногда способна неожиданно бурно реагировать на присутствие таких вот «вирусных векторов», используемых для доставки новой — модифицированной — ДНК. В 1999 г. Джесси Гелсингер, 18-летний идеалист из Аризоны, страдавший сравнительно легкой формой одного генетического заболевания, вызвался поучаствовать в очередном исследовании Уилсона. Не прошло и четырех суток после того, как ему ввели вирус, содержащий модифицированную ДНК, как температура у Гелсингера поднялась до 40,3°. Повсюду в его организме начались воспалительные процессы, что указывало на острый иммунный отклик. Пять дней спустя Уилсону позвонили в четыре часа утра. Врач, работающий в палате интенсивной терапии, сообщил ему, что Гелсингера пришлось подключить к аппарату искусственного кровообращения. Его органы начали отказывать. Вскоре он умер.

«Белки, которые доставляли модифицированные гены, очень сильно активировали иммунную систему, мы такого никогда раньше не наблюдали, — говорит Уилсон. — Для нас это было как гром среди ясного неба. Каждый раз, когда нам звонили сообщить о его состоянии, новости были всё хуже и хуже».

Результатом трагедии стали судебные иски, слушания в Конгрессе, почти загубленная профессиональная карьера Уилсона. Вся сфера генетической инженерии словно бы откатилась на несколько лет назад. На протяжении почти всего первого десятилетия XXI в. одной из сложнейших проблем генной терапии станет отыскание способа подавлять атаку организма (иногда очень мощную) на модифицированные вирусные векторы, используемые для доставки ДНК, призванной избавить человека от смертельного недуга. Впрочем, в последние годы исследователи добились впечатляющих успехов на этом пути.

Однако исследователям, надеющимся развивать методы генной терапии, мешало — и до сих пор мешает — еще одно (вероятно, даже более серьезное) препятствие. Речь идет о сложности генетического кода как такового.