Едва преемники Александра установили шаткое равновесие сил на Ближнем Востоке и в Эгейском регионе, как цивилизованный мир потрясли новые неурядицы, связанные с нашествиями извне. Кельтские племена, обитавшие близ среднего течения Днепра, разгромили Македонию, опустошили Фракию и Фригию и под именем галатов утвердились на равнинах Малой Азии к западу от Армении. Здесь они оставались вплоть до римских и христианских времен и были даже адресатами одного из посланий святого Павла. Вскоре после того, как ираноязычные парфяне захватили персидское плато и отняли у Селевкидов владения к востоку от Евфрата, парфяне эффективно отделили Сирию Селевкидов, а также армян от восточных провинций созданного Александром Македонским государства, к тому времени превратившегося в греческое Бактрийское царство, и части обширных областей долины Инда. Эти потери на Востоке заставили греко-сирийских царей династии Селевкидов искать компенсации за счет Египта на юге и за счет Армении, а также других государств Малой Азии на севере.

Во времена Селевкидов Армения разделилась на несколько практически независимых царств и княжеств. Сложившееся в ту эпоху разделение сохранилось с небольшими изменениями и в византийскую эру. Самым важным регионом, разумеется, была Великая Армения, расположенная к востоку от верховьев Евфрата и включавшая в себя обширные земли вокруг озера Ван, долину Аракса и далее к северу окрестности озера Севан, Карабах и даже южные болотистые пустоши Грузии. Малая Армения была соответственно царством меньшего размера и с менее плодородными землями. Она лежала к западу от верховьев Евфрата, включала в себя районы нынешних Сиваса и Эрзинджана и граничила с древней Каппадокией. На юго-западе находились два маленьких царства, Софена и Коммагена, разграниченные средним течением Евфрата и плодородной заманчивой для всех равниной Мелитена (Малатья). Софена и Коммагена часто выступают в роли буферных государств между Парфией и Арменией с одной стороны и Сирией и Римом с другой. Царские роды, правившие ими, имели крепкие династические связи с армянским царским домом Ервантидов. Благодаря их близости к таким великим городам, как Антиохия и Пальмира, царства Софена и Коммагена рано стали центрами эллинистического и римского искусства и цивилизации и помогали их продвижению на восток в Закавказье и Великую Армению.

Царям Селевкидам так и не удалось утвердить свою прямую власть над Арменией. Они собирали дань с местных армянских князей, которых они «утверждали в должности», даруя им титул стратега, соответствующий древнеперсидскому титулу сатрапа. Ситуация несколько переменилась в правление селевкидского царя Антиоха III, прозванного Великим (223–187 гг. до н. э.). Это был честолюбивый монарх, мечтавший возродить империю Александра Македонского. Армянский царь Ксеркс (Софена) сгоряча отказался платить Антиоху дань. Тогда тот осадил столицу Софены Аршамашат, вынудил Ксеркса покориться и женил его на своей сестре, Антиохис. Эта женщина вскоре умертвила своего злосчастного мужа и присоединила царство Софена к владениям своего брата Антиоха III. Бедный Ксеркс оставил после себя несколько мелких монет со своим портретом. На них мы видим бородатого, полного достоинства мужчину ученого вида в остроконечной шапке или диадеме необычной формы с мысом впереди и лентами или бахромой, развевающимися за спиной. У него задумчивый вид, словно он размышляет о том, как справиться с политическими и семейными проблемами, доставлявшими ему столько неприятностей.

В 200 году до н. э. Антиох II назначил потомка армянского дома Ервантидов Зариадриса (Зареха) стратегом Софены. В это время в Великой Армении правление основной династии Ерван-тидов подходило к концу. Последним правителем этой линии был Ерванд IV (212–200 гг. до н. э.). И он, и его брат Митра, верховный жрец храма Солнца и Луны в городе Армавир, упоминаются в греческих надписях, найденных там в 1927 году. Одна из этих надписей содержит обращение верховного жреца Митры к брату его, царю Ерванду. Вторая – касается трагической смерти царя. Это событие стало результатом восстания, поднятого местным князем по имени Арташес, сыном Зариадриса, и явно инспирированного из Сирии самим царем Антиохом III. По следам этого переворота Антиох назначил Арташеса стратегом Великой Армении вместо мертвого Ерванда. Тот факт, что отцом Арташеса назван Зариадрис, как тогдашний правитель Софены, позволяет предположить, что два армянских правителя были отцом и сыном, хотя доказательств этому нет.

Арташес был основателем третьей и самой великой армянской монархии (если первой считать Урартское царство, основанное Арамой, как полагает Мовсес Хоренский, а царство Ервантидов – второй). Имя Арташес соответствует персидскому Артаксеркс и греческому Артаксиас. Приводимая ниже таблица показывает основную последовательность линии Арташесов на основании исследований французского нумизмата Анри Сейрига:

В течение десяти лет после своего назначения Антиохом III, с 200 по 190 год до н. э., Арташес и его партнер Зариадрис Софенский ждали своего часа. В конце концов Антиох перехитрил самого себя, бросив вызов могущественной Римской империи, чтобы помериться с ней силой. И едва Антиох потерпел от римлян сокрушительное поражение при Магнезии (190 г. до н. э.), как Арташес и Зариадрис отделились от селевкидского государства. В Апомейском мирном договоре (188 г. до н. э.), закреплявшем победу римлян, сенат Рима даровал им статус независимых правителей. Это был первый юридический контакт Армении с римским сенатом, который был рад приобрести двух благодарных союзников в стратегически важной точке мира для того, чтобы впоследствии поглотить их и присоединить к Римской империи.

Под новообретенным римским покровительством два армянских царства, Великая Армения и Софена, продолжили свою политику бурной экспансии. Арташес отобрал у мидян и персов Мидийскую Атропатену (современный Азербайджан), расширившись до берегов Каспийского моря. У грузин он отхватил большой кусок территории к северо-западу от озера Севан. У халибов, моссиноеци и таокхоев армяне забрали большую часть нагорья в окрестностях Эрзурума и некоторую часть дикого гористого края – Понтийские Альпы. Провинция Тарон (вокруг города Муш) была полностью очищена от остатка селевкидских гарнизонов.

Одним из важных результатов такого территориального роста была культурная и лингвистическая консолидация армянского народа. За исключением грузинских болотистых пустошей и нескольких отдаленных районов, вроде Сасуна, армянский язык стал господствующим у крестьян, охотников и воинов, а также горожан, кроме греков и евреев. Греческий географ Стра-бон (63 г. до н. э. – 24 г. н. э.) особо подчеркивает именно этот результат завоеваний Арташеса и Зариадриса. Благодаря их трудам по унификации, пишет он, «сегодня все обитатели этих различных районов говорят на одном языке». Однако не следует забывать, что до изобретения национального армянского алфавита (после 400 года н. э.) все литературные работы, религиозные тексты и государственные указы писались и переводились на иранский, записываемый арамейскими или греческими буквами. Царская семья Армении и аристократия были двуязычными: они говорили на греческом или иранском так же хорошо, как на армянском.