После этого он перешёл в войска, действовавшие против турок, и отличился в сражениях при Баяндуре и Башкадыкларе, в которых было нанесено сильное поражение турецким войскам под начальством Абди-паши. Лорис-Меликов был при этом повторно награждён золотой саблей с надписью «За храбрость». В 1854 году ему было поручено сформировать отдельную команду охотников, состоявшую из армян, грузин, курдов и других кавказских народов. С этим отрядом он нападал на турецкую кавалерию и 13 апреля 1855 года нанёс ей большой урон (получил орден св. Владимира 4-й степени с бантом), а затем участвовал в сражении при Курюк-Дара, в котором князь Бебутов разбил 60-тысячный турецкий корпус. За эти действия Лорис был награждён орденом св. Владимира 3-й степени.

В августе 1855 года он был назначен офицером по особым поручениям при новом главнокомандующем графе Н. Н. Муравьёве, продолжая по-прежнему командование своим отрядом. По взятии Карса он был назначен начальником Карской области и управлял ею 9 месяцев.

После возвращения Карса туркам по условиям заключённого в 1856 году Парижского мира Лорис-Меликов был произведён 4 августа в генерал-майоры, а в 1858 году назначен начальником войск в Абхазии и инспектором линейных батальонов Кутаисского генерал-губернаторства.

В 1859 году он был командирован в Турцию для переговоров о принятии в пределы азиатской Турции горцев-переселенцев из Терской области, по результатам выполнения этой миссии получил орден св. Станислава 1-й степени.

Вскоре был назначен военным начальником Южного Дагестана и дербентским градоначальником и занялся обустройством там гражданской жизни. В марте 1863 года назначен начальником Терской области, командующим расположенными в ней войсками и наказным атаманом Терского казачьего войска и произведён 17 апреля того же года в генерал-лейтенанты, 13 августа 1865 года стал генерал-адъютантом. Начальником Терской области он оставался до 1875 года. Он подавлял мятежи, освободил многих крестьян от крепостной зависимости, устраивал учебные заведения, так что их по области стало 300, и на свои средства учредил ремесленное училище во Владикавказе.

Напряжённая деятельность расстроила здоровье Лорис-Меликова, и он подал прошение отпустить его за границу на лечение. Наместник Кавказа великий князь Михаил Николаевич в мае 1875 года «с величайшим сожалением уступил на просьбу Лорис-Меликова и только ввиду совершенной необходимости её удовлетворения». При этом Лорис-Меликов был зачислен в 1875 году в Терское казачье войско, произведён 17 апреля в генералы от кавалерии и назначен состоять при наместнике великом князе, с отчислением от должности начальника Терской области. Он отправился за границу.

В 1877 году он вернулся, стал командующим особым действующим корпусом Кавказской армии для боевых действий против турок в Малой Азии. Он вступил 12 апреля 1877 года в пределы Турции четырьмя колоннами и 5–6 мая штурмом овладел Ардаганом, за что был награждён орденом Св. Георгия 3-го класса. После этого он быстро подошёл к Карсу, гораздо лучше и сильнее укреплённому, нежели в Крымскую войну. Военные действия продолжались все лето и осень и закончились полным поражением сил Мухтара– и Измаила-пашей в Авлияр-Аладжинском сражении 2 и 3 октября и при Деве-Бойну 23 октября. За эти победы Лорис-Меликов получил орден св. Георгия 2-го класса.

И только ночью с 5 на 6 ноября он штурмовал Карс, взяв в плен 17 тысяч турок и 303 орудия. За взятие Карса был награждён орденом св. Владимира 1-й степени с мечами. Зимою же начал блокаду Эрзерума. Благодаря доверию к Лорис-Меликову местного населения и подрядчиков он даже на неприятельской территории вёл войну на кредитные деньги и рассчитывался с местным населением в российских рублях.

При последовавшем заключении мира с Турцией именным Высочайшим указом от 17 (29) апреля 1878 года командовавший действующим корпусом Кавказской армии, генерал-адъютант, генерал от кавалерии Михаил Тариэлович Лорис-Меликов за боевые достоинства был возведён, с нисходящим его потомством, в графское Российской империи достоинство и назначен состоящим в распоряжении главнокомандующего на Кавказе великого князя Михаила Николаевича.

В следующем году ему пришлось бороться с эпидемией чумы в Астрахани, Самаре и Саратове, чьим генерал-губернатором он был назначен. В итоге чума была быстро побеждена, а из отпущенных в его распоряжение четырёх миллионов рублей для борьбы с чумой было израсходовано не более трёхсот тысяч. За эту деятельность Лорис-Меликов был удостоен ордена св. Александра Невского (алмазные знаки к этому ордену получил в 1881 году).

В этот же год были учреждены особые временные генерал-губернаторы с почти безграничными полномочиями для искоренения в государстве терроризма, проявившегося во многих частях Империи рядом преступных действий. Лорис-Меликов в апреле 1879 года был назначен временным генерал-губернатором Харьковской губернии, где незадолго перед этим был убит губернатор князь Д. Н. Кропоткин; он стал и командующим войсками Харьковского военного округа. Исполняя обязанности харьковского генерал-губернатора, Он не прибегал к огульным репрессиям, за что население стало к нему относиться очень хорошо, а народовольцы даже не включили его в список генерал-губернаторов, которым они вынесли смертные приговоры.

В начале 1880 года, вскоре после взрыва в Зимнем дворце 5 февраля 1880 года, Лорис-Меликов был вызван в Петербург для обсуждения вопроса о мерах для борьбы с революционным движением. 14 февраля 1880 года он был назначен Главным начальником Верховной распорядительной комиссии, которая была наделена обширными полномочиями; с 3 марта – временным начальником III Отделения Собственной Его Императорского Величества канцелярии. Лорис-Меликов отправил в разные области империи сенатские ревизии. Итогом их деятельности стало резкое уменьшение количества политических дел на местах. А по материалам ревизий он заключил, что главной причиной общественного недовольства стала незавершённость Великих реформ. Это касалось и крестьянского малоземелья, и разорительных для их хозяйств выкупных платежей, и недопущения представителей общества к решению государственных вопросов.

Свою важнейшую задачу Лорис-Меликов видел в усилении репрессий по отношению к революционерам, для чего он считал необходимым объединить жандармо-полицейские и судебные органы; ускорить производство дел по политическим преступлениям; пересмотреть существующую организацию административной ссылки и политического надзора. Одной из мер по усилению политического сыска стала организация постоянной заграничной агентуры.

20 февраля 1880 года И. О. Молодецкий совершил на него неудачное покушение.

Одновременно Лорис-Меликов предложил императору свою программу усовершенствования административной системы государства и изменения социально-экономической политики. Он занимался и вопросами печати, сделав отношение к ней более либеральным. Появились как либеральные газеты и журналы, так и славянофильские.

В конце августа 1880 года граф Лорис-Меликов был назначен министром внутренних дел. К началу 1881 года он подготовил план привлечения общественности к законотворчеству путём созыва представительного органа с законосовещательными полномочиями. Этот план был назван «Конституцией Лорис-Меликова» и был представлен императору Александру II в конце января 1881 года. Тот ее одобрил буквально за несколько дней до гибели.