части Армении началось антиримское движение. Ранней весной шахиншах во главе большой армии вторгся в римские пределы. Магистр Востока Велизарий в это время завяз в Италии: несмотря на письма императора, он затянул войну в Италии, пытаясь окончательно добить готов. Поэтому главное командование на персидском фронте было передано магистру Армении Бузе, который не располагал, однако, достаточными силами. Из Африки на помощь был послан кузен императора Герман с 300 воинами. Для укрепления обороны были переведены войска из Ливана. Персы взяли и разрушили несколько крупных городов, в том числе и главный город Востока Антиохию. Другие города откупились от них золотом и серебром. В 541 г. вернувшийся с Запада Велизарий нанес ответный локальный удар по Ассирии, воспользовавшись тем, что Хосров был занят войной в Лазике. В Лазике же персы взяли римские укрепления и оставили в них свои гарнизоны. В 542 г. Хосров снова вторгся в римскую Месопотамию, но вынужден был повернуть назад, будучи устрашен обманными маневрами Велизария. В 543 г. магистр Армении Валериан и магистр Востока Мартин вместе с Ильдигером совершили вторжение в персидскую Армению, но были разгромлены персидским войском около города Англон. Весной следующего года (544) Хосров снова вторгся в римские пределы и осадил город Эдессу, но, поскольку осажденные успешно отбили все приступы, ушел, удовольствовавшись выкупом. После этого было заключено перемирие.

Через четыре года, в 548 г., с новой силой вспыхнула борьба за Лазику. Юстиниан послал туда войско в 7000 человек во главе с Дагисфеем, которое предприняло неудачную осаду крепости Петра. В 550 г., несмотря на одержанную в этом году победу, Дагисфей был заменен магистром Армении Бессу. Бесса после длительной осады в 551 г. взял Петру, но затем удалился в Армению, оставив войска под начальством своих командиров. В последующие годы персы пользовались пассивностью Бессы: они пытались вытеснить римлян из занятых ими укреплений, вторгаясь каждый год крупными силами в Лазику из Армении. Юстиниан же посылал только небольшие подкрепления. В 554 г. Бесса был смещен, а командование было передано Мартину. На следующий год (555) ему удалось одержать победу над войском персов в 60 000 человек, перебив 10 000 из них у города Фазис. В дальнейшем римляне установили контроль над всей Лазикой и соседними горными долинами, кроме области Сванетия.

На Западе одновременно с войной в Италии империя вмешалась во внутренние дела государства визиготов в Испании. Туда в 554 г. был послан флот с десантом во главе с Либерием. Он разбил визиготов у Гиспалиса (совр. Севильи) и подчинил империи юг Иберийского полуострова.

В результате империи теперь принадлежало почти все Средиземноморье, за время правления Юстиниана территория ее увеличилась в полтора раза. Таких завоеваний римляне давно уже не осуществляли. В последнее десятилетие правления Юстиниана империя достигла своих наибольших для VI в. размеров, практически восстановив половину утраченных в V в. владений на латинском Западе.

Такие обширные завоевания стали возможными благодаря грандиозной программе реформ Юстиниана, затронувших среди прочего и военную сферу. В армии были проведены значительные реформы: роль презентальных армий была постепенно сведена к минимуму, их численный размер существенно сократился, и для формирования крупной походной армии теперь стягивались войска различных региональных магистериев во главе с их магистрами. В результате во время больших завоевательных кампаний большинство региональных войск с их магистрами подолгу отсутствовали в своих регионах. Поэтому охрана границ ослаблялась, т. к. сил одних лимитанов для отвращения врага часто бывало недостаточно. Для предотвращения часто возникавших при этом в походной армии конфликтов между различными магистрами был введен институт назначаемого императором полномочного полководца или стратига-автократора. В глазах современников различие между презентальными и региональными войсками свелось лишь к местам их расквартирования — в регионах (Фракии, на севере Иллирика, Армении или Месопотамии) или же в столице: и те и другие называются теперь просто «воинами (греч. stratiōtai) из Византия» или же «воинами из Илллирика». Все же вместе назывались или просто «воинами, состоящими в списках» (греч. stratiōtai ek katalogou), или «пехотинцами…» (греч. pezoi…) и «всадниками, состоящими в списках» (греч. hippeis ek katalogou), или же «вексилляциями перечисления» (vexillationes arithmou). При этом все они противопоставлялись другой части походного войска — федератам. Общая численность воинов походной армии (презентальных и региональных вместе) Восточной империи на начало V в. примерно определяется исследователями в 100 000 человек. На середину VI в., по сведениям Агафия — историка того времени, армия империи насчитывала 150 000 человек, но не до конца ясно, включал ли он в это число также и численность лимитанов. Примерная нормативная численность каждой из презентальных армий была 25 000—30 000, а региональной — 15 000—20 000 человек, что в сумме и должно дать чуть больше ста тысяч для территории Востока империи.

Общий мир, установившийся на основных территориях империи к началу 50-х гг., был прерван только в 559 г. нашествием гуннов-кутригуров под руководством их царя Заберагана зимой — летом 559 г. Набег был хотя и единственным за этот период, но столь неожиданным, что привел руководство империи к полному замешательству. Оказалось, что спустя каких-то пять — семь лет после побед Нарзеса в Италии у империи нет войск для обороны даже самой столицы. Константинополь чудом и лишь по неведению врага избежал захвата Заберганом. Почему у империи не оказалось войск вблизи столицы в этот момент — было неясно еще современникам. В 558 г. у границ империи появились новые пришельцы из глубин Центральной Азии — авары. Вскоре (в 562 г.) они попытались померяться силами с империей на Нижнем Дунае, но пока сила была не на их стороне. В целом спокойная общая обстановка этих лет и военная слава империи не требовали более держать войска в постоянной военной готовности. Это и старость императора привели к тому, что военное дело и армия оказались в небрежении, а международные дела решались— пока еще успешно — исключительно дипломатическими мерами и денежными дарами, как бы за счет прошлых побед.

При преемнике Юстиниана его племяннике Юстине II (565–578) империя резко изменила тон отношений с соседями: император на седьмой же день своего правления отказал в денежных выплатах аварским послам. Снова была сделана ставка на силу, однако Юстин, не будучи человеком военным, видимо, недооценивал реальное положение в армии. Последствия не замедлили себя ждать. Вначале авары, объединившись с лангобардами, разгромили после нескольких войн в 567 г. своих врагов гепидов, союзников императора. Гепиды тщетно просили императора о военной помощи, однако войско прислано не было. Возможно, это был роковой просчет во внешней политике империи. Императору достались только несколько знатных