Нервные клетки черной субстанции формируют связи с другим ареалом мозга – полосатым телом (corpus striatum), являющимся частью базальных ганглий. Базальные ганглии играют важную роль при формировании контроля над произвольными, и, в особенности, над повторяющимися, доведенными до автоматизма движениями.

Одновременно погибшие клетки заменяет соединительная ткань, но поскольку утрата нейронов не может быть компенсирована, происходит повреждение функций пораженных областей мозга. По этой причине сигнальное вещество допамин не достигает своей цели – полосатого тела. Нарушение моторики возникает приблизительно в то время, когда погибают порядка 50 % производящих допамин или накапливающих его клеток.

Потеря клеток, содержащих или производящих допамин в черной субстанции, влияет на экстрапирамидную систему (совокупность структур головного мозга, расположенных в больших полушариях и стволе головного мозга и участвующих в управлении движениями, поддержании мышечного тонуса и осанки). Именно повреждения экстрапирамидной системы является причиной типичных для БП симптомов: гипокинезии, ригидности и тремора. При выявлении таких симптомов необходимо лечение, направленное на замещение допамина.

Однако не только клетки допамина черной субстанции ответственны за БП. Потеря нервных клеток, таких как ацетилхолин (нейромедиатор, осуществляющий нервно-мышечную передачу) и 5-гидрокситриптамин (нейромедиатор, известный так же, как серотонин), способствует, в совокупности с недостатком допамина, возникновению постуральной неустойчивости (нарушение способности удерживать равновесие), депрессий, нарушению сознания. В этом случае лечение, направленное на восстановление допамина, неэффективно.

НАРУШЕНИЕ МОТОРИКИ ВОЗНИКАЕТ ПРИБЛИЗИТЕЛЬНО В ТО ВРЕМЯ, КОГДА ПОГИБАЮТ ПОРЯДКА 50 % ПРОИЗВОДЯЩИХ ДОПАМИН ИЛИ НАКАПЛИВАЮЩИХ ЕГО КЛЕТОК.

В последние годы ученые приходят к выводу, что в основе БП лежат нарушения функционирования шаперной и убиквитин-протеасомной систем. Предполагают, что в ответ на повреждения нейронов черной субстанции возникают белки с аномальной структурой. На начальном этапе они не распространяются по клетке и не разрушают ее, а скапливаются в группы – агрегаты. Шапероны (группа белков, восстанавливающая поврежденные белки) пытаются привести аномальные белки в норму, и если это не удается, запускается механизм расщепления белка убиквитин-протеасомной системой (убиквитин – белок, помечающий клетку, обреченную на смерть – явление апоптоза; протеасомы – ферменты, также принимающие участие в удалении аномальных белков). Когда токсичных агрегатов накапливается слишком большое количество, очистительный механизм клетки дает сбой, в результате чего нейроны погибают.

В выживших нервных клетках черной субстанции при вскрытии пациентов, умерших от БП, обнаруживаются белковые скопления – тельца Леви. Такие образования обнаруживают и у пациентов, страдающих другими неврологическими расстройствами, например, деменцией.

Влияние телец Леви на динамику БП до сих пор не изучено, однако многие ученые предполагают, что они могут быть как причиной заболевания, так и выполнять защитные функции, препятствуя распространению токсичного белка по всей клетке.

В последние годы ученые много дискутируют о том, вызывается ли БП специфическим белком прионом (от англ. pr[otenacious infection) – своего рода белковой инфекцией, вызывающей заболевания, подобные таким как Rinderwahn (BSE, болезнь бешенства у коров), Creutzfeldt-Jakob-Syndrom (CJK, болезнь Кройцфельдта-Якоба) или БА. В XX веке учёные заинтересовались природой необычных заболеваний, возникающих у животных и передающихся человеку. Очевидное сходство патологии этих заболеваний стало причиной для гипотезы об их инфекционной природе, что впоследствии было доказано экспериментами. Прежде чем был найден сам возбудитель заболевания, были выявлены его необычайные свойства: он устойчив к высокой температуре, формальдегиду, различным видам излучений, действию ферментов нуклеиновых кислот, не размножается на искусственных питательных средах.

Дальнейшее изучение инфекционного материала позволило установить, что причина заболеваний лежит в том самом белке, который несколько десятилетий назад получил название прион.

В 1997 г. Нобелевских премий были удостоены американские учёные – Д. Гайдушек (Д. Gajdusek), раскрывший инфекционную природу прионных болезней в 1976 г., и биохимик С. Прузинер (С. Prusiner), который открыл в 1982 г. сами прионы и разработал, так называемую прионную теорию. В дальнейшем, на основе имеющихся разработок были изучены другие виды прионных инфекций. Но, даже, несмотря на неугасающий интерес к «прионной теме», образование этих белков до сегодняшнего дня остаётся загадкой.

Прионы, открытые Прузинером, представляют собой аномальные белки (протеины), которые разрушают нормально построенные протеиновые молекулы. Как уже упоминалось, белки обеспечивают свою стабильность в крови и других жидкостях нашего тела за счет способности к укладыванию своих молекулярных цепей в форме клубков. Зарекомендовав себя в течение эволюционного развития как полезное, такое укладывание несло в себе одновременно и своеобразную опасность: при неблагоприятных условиях вместо шарообразных строений или структур выстраивались открытые, вытянутые молекулярные цепи.

При высокой молекулярной плотности, отдельные протеиновые молекулы не в состоянии принимать шарообразную форму – как открытая рука не может образовать кулак, а остается открытой и приклеивается к другой «открытой руке» следующей молекулы. Биохимики называют этот принцип укладывания, напоминающее меха гармони – (3-укладыванием. Множество таких связанных вместе «рука в руке» молекул представляют собой своеобразную свернутую пачку. Эти образования, которые в процессе своего рода кристаллизации укладываются в фибриллы, не растворяются, не могут быть разрушены и требуют больше пространства, чем круглые шарообразные молекулы. Они разрушают клетки, а также тонкие и нежные кровеносные сосуды, на которых откладываются, что ведет к подавлению еще здоровых клеток новообразованными кристаллическими структурами.

Если α-синуклеиновые клетки ведут себя как прион, тогда этим можно объяснить происхождение Леви-частиц и, возможно, также возникновение синдрома паркинсонизма. В рамках новых лабораторных изысканий было исследовано образование α-синуклеиновых структур, и результаты достаточно наглядно показывают «заразный» характер изменения протеиновой молекулы.

Итак, нормальные молекулы белка, контактируя с аномальными, сами превращаются в таковые, деформируя свою объемную структуру. Причем механизм процесса изменений до сих пор не изучен, и остается только принять как аксиому, что прион, как самый настоящий переносчик инфекции, заражает нормальные молекулы, запуская цепную, разрушительную для клеток реакцию. Со временем нейроны будут погибать один, за другим, а в мозге – образовываться всё больше пустых пространств, пока, наконец, мозг не превратится в пористую субстанцию, с последующей неминуемой гибелью.

Так что же объединяет болезни Паркинсона, Альцгеймера с прионовыми заболеваниями? В нервных клетках, при этих заболеваниях, скапливаются дефектные протеины и, как следствие, нормальные нейроны погибают.

Многие аномальные агрегации белков и аномальные последующие производные процессов переработки мутантных и поврежденных внутриклеточных и внеклеточных экстрацеллюлярных белков имеют характеристики, соответствующие многим нейрогенеративным заболеваниям, которые сведены в следующую таблицу[6].

Прион, этот неправильно сложенный протеин, оказывает влияние на весь механизм образования нормальных белков в поврежденных клетках. Так как сенсоры в клетке регистрируют образование огромного количества неправильно сложенного белка, то общее производство нормального белка падает. Это в итоге ведет к потере нейронов.

Примечания:

* Патогенетические мутации, связанные с токсической повышенной функцией.

** Патогенетические мутации, связанные с потерей функции.