Но многие загадки остались неразгаданными. Почему язвенная болезнь развивается у мужчин намного чаще, чем у женщин, хотя H. pylori встречается в желудках с одинаковой частотой? Почему, несмотря на то что бактерия живет в нас всю жизнь, болезнь проявляется только на третьем десятке, выходит на пик в следующие двадцать лет, а потом идет на спад?

Почему появляется, затем за несколько дней или недель заживает, а потом через несколько недель, месяцев или лет возвращается? Найдя связь с H. pylori, мы научились качественнее лечить язвенную болезнь и предотвращать ее рецидивы, но по-прежнему очень мало знаем о биологии заболевания.

* * *

Впервые ознакомившись с работой Уоррена и Маршалла на Международной конференции по кампилобактериальным инфекциям в Брюсселе в 1983 году, я отнесся к ней скептически, особенно – к заявлениям Маршалла. Да, они действительно обнаружили новый микроорганизм, но его слова о язве не слишком убедительно подтверждались представленными доказательствами. Тем не менее сам ученый и его коллеги продолжали находить новые свидетельства связи бактерии с гастритом и язвой, так что вместе с моей лабораторией я решил принять участие в исследованиях. В 1985 году начали изучать сами организмы (тогда еще считавшиеся кампилобактериями) и обнаружили, что они довольно разнообразны. Но у тех, в чьих желудках микроорганизмы живут, в крови вырабатываются антитела.

В 1987 году я и мой давний соавтор Гильермо Перес-Перес разработали первый анализ крови, точно определяющий носителей H. pylori по антителам{109}. Как и большинство ученых, мы провели эксперимент на себе. Мой анализ оказался положительным. Признаюсь, я немало удивился. Как и у большинства носителей, симптомов не было. С животом все в порядке, хотя, узнав результаты, я почувствовал небольшую тошноту. Это открыло нам немало возможностей. Можно было получить образцы крови у людей всех возрастов со всего мира, больных и здоровых, с помощью нашего анализа определить, в чьих желудках прячутся бактерии, и попытаться отследить связь с различными заболеваниями.

Я захотел узнать, почему лишь у некоторых носителей развивается язва. Мы показали, что штаммы H. pylori довольно разнообразны, но не знали, как это разнообразие сказывается на вызывании конкретным штаммом язвенной болезни. Например, большинство из нас – носители бактерии E. coli (кишечной палочки), которая в основном безвредна. Лишь очень немногие ее типы опасны, потому что несут гены, кодирующие специальные белки, называемые факторами вирулентности. Именно они и вызывают болезни. Нам было интересно, есть ли у каких-нибудь штаммов эти самые факторы вирулентности. Могла ли разница между ними объяснить, почему одни заболевают, а другие – нет? Было ли отмеченное разнообразие клинически важным?

После двух лет исследований в H. pylori был найден белок, который подходил по всем пунктам{110}. Он практически всегда присутствовал в штаммах, которые находили в желудках людей с язвой. У здоровых присутствовал в 60 % случаев. Условие опять-таки оказалось необходимым, но недостаточным. Тем не менее это было важной уликой. Сможем ли мы найти ген, кодирующий этот белок? В 1989 году была создана «библиотека» генов H. pylori в клетках E. coli. Это означает, что мы использовали E. coli в качестве микроскопических фабрик по производству данных белков. Каждая клетка вырабатывала всего один-два из 1600 (примерно). Затем мы взяли сыворотку крови человека с положительным анализом на эти микробы (опять-таки у меня) и провели скрининг библиотеки, чтобы выяснить, производят ли какие-либо E. coli белки, которые распознают мои антитела. Иными словами, отправились на рыбалку, и добыча попалась крупная. Первый же распознанный клон кодировал тот самый белок, ассоциируемый с язвенной болезнью. Мы назвали его CagA – по аббревиатуре «цитотоксин-ассоциированный ген» (cytotoxin-associated gene){111}.

Позже стало понятно, как хитроумны эти микробы. Вирулентные штаммы содержат скопление генов, которые не только вырабатывают активные белки вроде CagA, но и формируют систему для их впрыскивания из бактериальных клеток в клетки носителя. Это означало, что мои клетки H. pylori вырабатывали белок CagA и постоянно впрыскивали его в клетки стенок желудка. Отсюда и воспаление, что, с моей тогдашней точки зрения, было совсем не хорошо.