В 1529 г. Ахмед Грань начал первый большой поход на эфиопов. В этом году Давид III потерял Шоа. Во время следующих походов христиане потеряли Дауоро и Тигре (в 1531 г.), Амхару (1533 г.) и другие провинции. Десятки городов, в том числе и Аксум, перешли к мусульманам.

Десятки тысяч людей были обращены в ислам. Многие главы селений и городов переходили на сторону Ахмеда Граня. К началу 1540 г. мусульмане уже заняли всю южную и центральную часть Эфиопии и некоторые районы на севере страны. К этому времени 90% населения приняли ислам. Остатки армии с трудом удерживали небольшие горные районы, а сам негус с небольшим отрядом скрывался в «пустынных местах и горах тигренских». 2 сентября 1540 г. он умер на севере страны близ монастыря Дэбрэ-Дамо.

Наследовал престол сын Давида III Клавдий (Гэлаудеос, 1540—1559). Ему удалось предотвратить окончательный развал армии и вернуть доверие «слабых и вероломных абиссинов, которые ожидали решительных событий для того, чтобы стать на стороне сильнейшего повелителя», — как отмечал историк П. Успенский.

7 декабря 1540 г. новый негус одержал свою первую победу. На помощь Клавдию пришли португальцы. До этого они ограничивались лишь грабежами прибрежных селений Аденского залива, но на большее не отваживались. Когда Давид III попросил их о помощи, они отказались. И только оккупация Йемена в 1538 г. и новые победы Ахмеда Граня вынудили их предпринять более действенные меры.

После двухлетней подготовки, в 1541 г. восточный флот Португалии начал крупную операцию на Красном море. Это был ответ на индийский поход Сулейман-паши аль-Хадима. Португальцы ставили целью полное уничтожение османского красноморского флота. Командовал португальской армадой в составе 72 кораблей сам губернатор Индии дон Эштеван да Гама — сын знаменитого мореплавателя.

11 февраля 1541 г. португальский флот появился на рейде Массауа. Сотня мушкетеров самовольно высадилась на побережье и решила идти на помощь эфиопскому патриарху. Брат губернатора Мануэл да Гама попытался их остановить, но был убит. Так с развернутыми знаменами, под звуки марша сотня мушкетеров двинулась в глубь континента и была немедленно уничтожена турецкими янычарами. Лишь двоим португальцам удалось спастись и вернуться к своим.

Эпизод этот несколько омрачил начало экспедиции, но дон Эштеван да Гама приказал продолжать поход. Первым делом он хотел уничтожить морские силы турок, и 22 февраля его флот подошел к Суакину. Чтобы получить лоцманов, способных провести флот в Суэц, дон Эштеван да Гама попытался завязать переговоры с властями Суакина, но получил отказ. Тогда он приказал атаковать город, и 8 марта был высажен десант. Небольшой гарнизон Суакина (всего 40 турок) и горожане бежали, а ворвавшиеся в город португальцы занялись грабежами, потом подожгли постройки и суда, стоявшие в гавани.

10 марта сыны Лузитании двинулись дальше. Не имея лоцманов, с большим трудом они пробирались между отмелями и рифами. Периодически португальцы останавливались для грабежа прибрежных городов. Так, 14—18 апреля они разграбили Кусейр, захватив там большой склад османского интендантства. 21—22 апреля разграбили Эт-Тур, расположенный на южной оконечности Синайского полуострова.

Наконец, 26 апреля дон Эштеван да Гама подошел к Суэцу, но турки уже отвели свои корабли под защиту береговых батарей. Португальцы не рискнули атаковать турок и 28 апреля повернули обратно.

В начале июня 1541 г. дон Эштеван да Гама опять подошел к Массауа, чтобы высадить для помощи негусу Клавдию специально сформированный экспедиционный корпус в 400 человек. Командовал корпусом младший брат губернатора Криштован да Гама. 7 июля десант был высажен, а на следующий день португальский флот взял курс на Аден.

9 июля корпус Криштована да Гама двинулся к Дыбароа. Тщательно избегая встреч с противником, крестоносцы шли вперед, не обращая внимания на преследование Ахмеда Граня и требования мусульман покинуть Африку. С наступлением зимы корпус укрылся в труднодоступном горном районе. Тогда Ахмед Грань обратился за помощью к туркам. Йеменский наместник выделил ему 900 янычар и две тысячи арабских всадников.

В середине декабря 1541 г. Криштован да Гама двинулся дальше и 4 апреля 1542 г. достиг Анасы, где соединился с войсками негуса. Сам Клавдий с главными силами еще не подошел, но Криштован да Гама все же решил, не дожидаясь, совместно с эфиопами из Анасы атаковать мусульман. Первое сражение окончилось вничью, а во втором португальцы нанесли сильное поражение афро-сомалийским ополчениям.

Начался сезон дождей, и противники временно прекратили боевые действия. Но после прибытия подкрепления из Йемена Ахмед Грань, не дожидаясь окончания сезона дождей, 28 августа 1542 г. напал на христианский лагерь в Анасе. Не выдержав натиска янычар, эфиопы обратились в бегство. Португальцы, поддавшись панике, бросились за ними, бросив своих раненых и убитых, всего около 200 человек. Поражение было полным. Криштован да Гама был ранен, взят в плен и казнен янычарами.

А тем временем дон Эштеван да Гама пытался установить с братом связь. Весной 1542 г. он направил в Красное море небольшую эскадру под командованием Энрике де Васконселлуша. Но турки не дали ему высадить десант в Массауа и Суакине, и эскадра была вынуждена вернуться в Индию.

После разгрома эфиопо-португальских войск Ахмед Грань отпустил основную часть янычар и йеменских всадников, оставив себе лишь 200 турок. Примерно столько же человек оставалось и у Клавдия после битвы при Анасе. Война в Эфиопии продолжалась. 22 февраля 1543 г. в битве у озера Тана Клавдий разбил афро-сомалийские войска. Ахмед Грань и 40 янычар погибли в этом бою. После этой победы Клавдий начал быстро возвращать себе одну провинцию за другой.

А португальцы тем временем решили начать переговоры с Портой. Они требовали признания своей гегемонии в Индийском океане. Видимо, по совету испанцев, искавших перемирия на Западном Средиземноморье, в 1544 г. португальцы отправили посольство в Константинополь.

Послы предлагали султану заключить мир на 10 лет, обязуясь при этом доставлять в Порту (в Басру) 127 тыс. кг перца, а турки в обмен должны были поставлять 20 тыс. четвертей пшеницы (около 2,5 тыс. центнеров). Еще португальцы требовали, чтобы Порта не перепродавала получаемый перец и не закупала его в других местах. Свободная торговля пряностями запрещалась. Поэтому португальцы настаивали на праве контролировать Баб-эль-Мандебский пролив с правом досматривать все суда. От Порты требовалось разоружить свой красноморский флот и заморозить численность своих войск в Адене, признать за португальцами полную свободу мореплавания у берегов Аравии, в частности в Адене, Забиде и Джидде. Торговые же турецкие суда должны были получать у португальцев лицензии с выплатой за них пошлин, иначе португальцы оставляли за собой право досматривать эти суда и конфисковывать грузы. Турецкому султану запрещалось строить новые военные корабли и производить вооружения, которые могли бы создать опасность для португальского судоходства в Индийском океане. Еще Порта в случае необходимости должна была поставить Португалии 10 тыс. четвертей пшеницы по рыночным ценам.

Подобные условия мира были, естественно, неприемлемы для Константинополя, и Сулейман Великолепный их отклонил. Война в регионе продолжалась. К середине XVI века португальцы укрепили свои позиции в Эфиопии, постепенно туда стали приезжать миссионеры и переселенцы из Европы. Началось строительство католических церквей. Негус Клавдий разрешил местным крестьянам переходить в католичество. При нем католическое духовенство заняло ведущее место в общественно-политической жизни страны, сделав ее надежной опорой португальской политики на Востоке.