После кончины Константина Великого в 337 г. наследниками имперской власти стали трое его сыновей. Старший, Константин, стал правителем Запада, Констанций правил на Востоке, а младший, Констант, получил центральные провинции — Африку, Италию и Иллирию. Между Константином и Константом существовали напряженные отношения, которые привели к войне в 340 г. Константин потерпел поражение и погиб, после чего Константу достались также и западные области империи. Но из-за недовольства народа и армии в этих регионах Констант в 350 г. был низложен, его место занял полководец варварского происхождения Магненций. Констанций не признал его власть, и Магненций вторгся в Иллирик. Однако в 351 г. Магненций потерпел поражение и бежал в Италию, где, потерпев еще несколько поражений, свел счеты с жизнью. Констанций единолично правил империей до своей кончины в 381 г.

В 355 г. Констанций сделал своего двоюродного брата Юлиана наместником в Галлии, а в 357 г. поручил ему отразить нападение вторгшихся в пределы империи франков и алеманов. После нескольких побед войско провозгласило Юлиана августом. В это время Констанций вел войну против персидского царя Шапура, который в 359 г. вторгся в восточные области империи, и факт провозглашения, возможно, был обусловлен требованием, чтобы Юлиан пришел к нему на помощь со своими лучшими войсками. Юлиан направился на восток, но Констанций скончался прежде, чем они успели встретиться, и завещал свою власть Юлиану. Последний был одаренным полководцем и администратором, но вызвал недовольство части населения и армии, так как возрождал языческие культы и возобновил преследования христиан. Во время персидской кампании 363 г. он был смертельно ранен (возможно, кем-то из своих), и после этого войско провозгласило императором Иовиана, командующего гвардией. Заключив мир с Шапуром, Иовиан вернулся в Константинополь, но всего через 8 месяцев скончался в Вифинии.

После этого императорами были провозглашены братья Валент и Валентиниан, уроженцы Паннонии (территория современной Венгрии). Валентиниан правил на Западе, сидя в Милане, в то время как Валенту почти сразу пришлось иметь дело с мятежом верных Юлиану войск, во главе которых встал популярный среди солдат узурпатор Прокопий. Но к 366 г. восстание удалось подавить.

Оба эти императора вели тяжкие войны. Валентиниану пришлось отражать вторжения в Галлию франков, алеманов, саксов, а в Британии — пиктов и скотов; кроме того, против него восстали вожди мавританских племен. В 375 г. во время войны с германским племенем квадов в Паннонии он скончался, передав власть назначенному им преемнику Грациану. На Востоке Валенту пришлось отражать неоднократные вторжения готов, вытеснявшихся во Фракию гуннами, разгромившими государство остготов (восточных готов) на территории современной Украины. После военных действий в Армении, где в 371 г. Валент воевал с персами, стремясь вернуть захваченные ими территории, он в 377 г. прибыл во Фракию, чтобы преградить путь готам. Потерпев сокрушительное поражение, он погиб в 378 г. в сражении близ фракийского города Адрианополя, после чего готы захватили и разграбили провинцию Фракия.

Грациан назначил Феодосия — сына носившего то же имя удачливого полководца, также опытного военного предводителя — сначала главнокомандующим, а потом августом. Сочетая военные действия с дипломатией, последний смог добиться мира с готами, разрешив им поселиться в пределах империи с сохранением их автономии; готы должны были посылать солдат в войска империи в обмен на ежегодную продовольственную помощь. После гибели Грациана в 383 г. в результате переворота и после победы над узурпатором Максимом Магном в 388 г., Феодосий стал единодержавным императором. Но он был последним единовластным правителем. После его кончины в 395 г. его сыновья правили совместно: Аркадий на Востоке, а Гонорий на Западе. Они были молоды и находились под влиянием полководцев и придворных. Германские полководцы Стилихон и Гайнас были фактическими правителями и хорошо справлялись с этой ролью (хотя последний правил в Константинополе недолго). Но уже при Стилихоне западная часть империи начала распадаться. В 410 г. после новых восстаний были оставлены британские провинции. В том же году сам Рим был захвачен и разграблен визиготами. Все чаще вождей варварских племен удавалось подкупить — чаще всего при содействии родственников, занимавших важные посты в имперском правительстве, — территориальными приобретениями, в результате которых на территории империи возникали в той или иной степени независимые племенные анклавы. В результате этой политики к 430 г. уже целые области находились под управлением варваров, формально считавшихся федератами или союзниками империи, а фактически являвшихся независимыми: вандалов в Северной Африке, свевов в Испании, визиготов на юге Франции и Испании и др. Когда германский вождь Одоакр в 476 г. низложил последнего императора Запада, Италия уже была фактически занята германскими войсками и управлялась их полководцами.

Восточная империя уцелела по нескольким причинам: благодаря более здоровой экономике, более гибкой системе отношений между городом и селом и более солидной налоговой базе, поскольку Константинополь имел в своем распоряжении Египет и богатые провинции Сирии. К тому же дипломатия восточной части империи ориентировала вождей варваров на запад, а стены Константинополя, — в существенной части заново построенные при Феодосии II (408–450), — делали бесплодными попытки овладеть этим городом. Однако магистры милитум, командовавшие имперскими полевыми силами, и здесь были в основном варварами германского происхождения и имели огромное влияние на императорский двор. Подобная ситуация исчезла только при императоре Льве I (457–484), который хотя и был сначала ставленником германского полководца Аспара, «делателя царей», но с помощью исаврийских наемников перехватил инициативу и в последние годы правления избавился от Аспара.

И хотя сами исавры активно участвовали в борьбе партий при дворе и в провинции, и потому представляли проблему, относительную стабильность удалось восстановить.

Преемником Льва I стал его внук Лев II, сын некого Зенона, являвшегося командиром экскубиторов, то есть исаврийской гвардии. Лев II назначил своего отца соправителем, но скончался в 474 г., и Зенон остался единоличным императором. Подавив придворный мятеж и выиграв гражданскую войну (растянувшуюся почти на все его правление) с помощью готских наемников, которых он потом услал в Италию под предлогом восстановления там имперской власти, Зенон скончался в 491 г.

Его преемником стал одаренный государственный деятель Анастасий (491–518), выдвинутый императрицей Ариадной, вдовой Зенона. При нем в 498 г. был подавлен мятеж исавров, затем успешно отражено вторжение славян, а в 506 г. была наконец успешно завершена война с персами. Главным деянием Анастасия была финансовая реформа, которая стабилизировала золотую монету солид (solidus) и соотношение между ее долями и медной монетой. После смерти Анастасия в 518 г. престол унаследовал Юстин, также командир экскубиторов, избранный благодаря поддержке гарнизона Константинополя, главных государственных чиновников и сенаторов, и популярный в народе. Его правление ознаменовалось военной и политической стабильностью, основы которой были заложены еще при его предшественнике. После кончины Юстина в 527 г. к власти, не встречая сопротивления, пришел его племянник Юстиниан. Его царствование стало поворотным этапом в развитии Восточной Римской империи — Византии, и эту эпоху не без оснований можно считать началом средневековой византийской истории.