Внешнеполитическая ситуация тоже была сложная. Началась гражданская война в Римской империи между Помпеем и Юлием Цезарем. В 49 году до н. э. Помпеи Младший объявился в Александрии, чтобы просить у Египта корабли, войска и деньги. Восточные владыки и народы в грядущей войне в основном держались великого Помпея, а дети Птолемея Авлета, которого вернул на престол человек Помпея Авл Габиний, имели перед ним особые обязательства. Поэтому Помпеи сумел получить у Египта эскадру примерно в пятьдесят кораблей, запас продовольствия и пятьсот воинов «габинийцев». Оккупационная армия, в свое время помогавшая Авлету вернуться на престол и состоявшая в основном из галлов и германцев, еще стояла лагерем у Александрии. Эти иностранные воины были не прочь навсегда поселиться на землях Египта, женившись на местных жительницах.

Клеопатра отлично понимала, как мало значит слово женщины, пусть и царицы, против происков опытного интригана и царедворца Потина, имевшего мощную группу сторонников и обширные связи. Ей нужна была поддержка, а сила в то время была за Римом. Гней Помпей Младший первым попал в ее сети. Любовник был от нее в восторге и, проведя несколько ночей с царицей, стал ее преданным поклонником. Но Клеопатра недолго наслаждалась своим триумфом. Гай Юлий Цезарь разбил Помпея в битве при Фарсале. Потин и его клика немедленно воспользовались ситуацией, обвинив царицу, что это она приняла решение о помощи проигравшим, предав египтян и подставив их под карающие римские мечи, чтобы свергнуть брата, — и народ поднялся против молодой царицы.

Клеопатра бежала из города и принялась формировать армию. Отправившись в Сирию, она набрала воинов из арабских племен за восточной границей и выступила на Египет. Потин и его клика собрали войско и вместе с мальчиком-царем преградили ей путь у города Пелусия. Тем временем разбитый Помпей бежал в Египет, надеясь, что старые узы, которые связывали его с царской семьей, обеспечат ему надежное убежище. Однако направился он не в Александрию, а в лагерь юного царя на побережье у Пелусия. Окружение Птолемея XIII сначала обещало изгнаннику помощь, но затем втайне было принято решение убить Помпея, чтобы этим заслужить благосклонность Цезаря. В конце сентября 48 года до н. э. Помпея закололи мечом, когда перевозили в лодке с корабля на берег. Убийство произошло на глазах тринадцатилетнего мальчика-царя, который с берега смотрел на злодеяние, облаченный в пурпурную хламиду. Этим жестом дворцовая клика надеялась продемонстрировать победителю, что они отреклись от всех связей с его врагами, и таким образом заслужить его лояльность. Однако через несколько дней после убийства у Пелусия Цезарь, следовавший по пятам за беглецом, прибыл с эскадрой к Александрии. Голову Помпея Цезарю принесли на корабль, но это не заставило того уплыть прочь. Цезарь решил войти в Александрию с теми небольшими силами, которые были на его кораблях. Он высадился, прошел по улицам со знаками отличия римского консула и водворился во дворец Птолемеев. Александрийцы встретили по сути оккупационные войска весьма недоброжелательно.

Царя и царицы не было в городе, они караулили друг друга в своих лагерях, разбитых у границы. Цезарь, как представитель Рима, потребовал от них распустить армии и подчиниться его суду. Ведь Авлет в своем завещании просил римский народ позаботиться, чтобы его воля была исполнена, и он был в своем праве юридически, а не просто по воле сильного. К тому же Цезарь хотел получить денежный долг Египта перед Римом и продемонстрировать всем свою власть решать судьбу правителей формально суверенного государства. В ответ на требование Цезаря Потин вернулся в Александрию с молодым царем, но не распустил царскую армию. Он оставил ее под Пелусием. Клеопатре предстояло выполнить трудную задачу — добраться до Цезаря от границы так, чтобы в пути ее не убили дворцовые головорезы. Поэтому она инкогнито прибыла в Александрию, и ее помощник тайком пронес ее во дворец, завернув в мешок для постели (кстати, это обстоятельство подтверждает тот факт, что царица была миниатюрна).

Можно много рассуждать о политической необходимости и о том, что для Цезаря было выгоднее опираться в Египте на полностью ему обязанную царицу, а не на уже предавшего покровителя Птолемея, вернее Потина, руководившего своим воспитанником. Но факт остается фактом: лишь одна ночь в обществе двадцатидвухлетней Клеопатры — и Цезарь, которому на тот момент было уже 52 года, оценил, по крайней мере, ее ум, а может, и женские чары. Союз был заключен.

Наутро сановный римлянин объявил Птолемею, что тот должен немедленно помириться с сестрой и разделить с ней власть, но мальчик в ярости выбежал из дворца и, сорвав с себя диадему, стал жаловаться собравшемуся народу, что его предали. Толпа всколыхнулась, но Цезарь — один против толпы черни — хладнокровно утихомирил всех, зачитав завещание царя, их отца, и напомнив всем, что с могущественными соседями лучше жить дружно.

Теперь у Цезаря в руках были и царь, и царица, отношения с которой потихоньку переходили в любовные, ведь более всего он ценил в людях разум. Римлянин публично примирил Птолемея с сестрой, и они снова стали соправителями согласно воле отца. Однако александрийцы, подстрекаемые Потином, все так же неприязненно относились к чужаку, и некоторое время спустя армия юного строптивого царя двинулась на город. Для Цезаря это означало новую войну — Александрийскую, как ее потом назвали, — в которой ему пришлось биться в лабиринте улиц египетского города во главе войска, сильно уступавшего противнику в численности. Другие его легионы в это время только шли в Египет через Сирию и находились еще далеко. Забаррикадировавшись с небольшой армией в городском квартале рядом с Большой гаванью, он мог сдерживать продвижение вражеских солдат, но не мог вернуться с воинами на корабли. Он сжег александрийский флот, оставленный в гавани без защиты, и тем открыл для себя путь отступления по морю. Как раз тогда и загорелось несколько складов с зерном и папирусными свитками (вероятно, это были книги, подготовленные для вывоза из Александрии), расположенных у гавани, и погибло множество бесценных сочинений — 40 тысяч, по словам Ливия. Похоже, именно этот пожар и дал начало легенде, распространившейся через несколько поколений, что великая Александрийская библиотека была сожжена.

Войска, поддержанные горожанами, возмущенными присутствием римлян, получили вождя, когда к ним бежали Птолемей XIII и его сестра Арсиноя. В этой ситуации Клеопатра была полностью на стороне любовника и не преминула казнить своего вечного противника Потина руками благоволившего к ней Цезаря. Повстанцы были разбиты 15 января 47 года до н. э. у Мареотийского озера, а бежавший с поля битвы царь Птолемей утонул в Ниле. Арсиноя попала в плен и была с позором проведена с другими трофеями в триумфе Цезаря. Она пыталась просить сестру о помощи, но Клеопатра никогда не была милостива к проигравшим.

Так Клеопатра, тут же формально сочетавшаяся браком с другим своим малолетним братом, получившим имя Птолемея XIV, фактически стала полновластной правительницей Египта под римским протекторатом, гарантией которого были оставленные в Египте три легиона. Цезарь и Клеопатра в честь общей победы совершили совместное торжественное плавание по Нилу, в котором их корабль сопровождали еще 400 судов. За это время юная царица сумела окончательно обольстить и покорить римлянина. Вскоре после отбытия Цезаря из Египта у Клеопатры родился сын (23 июня 47 года до н. э.), которого назвали Птолемеем Цезарем, но в историю он вошел под данным ему александрийцами прозвищем — Цезарион. Утверждали, что он был очень похож на Цезаря и лицом, и осанкой.