Этот неуклонный рост числа повторов фрагмента ДНК — весьма необычный механизм мутации. Однако само выявление такого роста, вызывающего миотоническую дистрофию, позволило пролить свет на кое-что еще более необычное.

До недавнего времени мутации в генетических последовательностях считались важным явлением не из-за самих изменений в ДНК, а из-за дальнейших последствий таких изменений. Это чем-то похоже на ошибку в узоре для вязания. Сама по себе ошибка ничего не значит, пока остается на бумаге. Она становится проблемой, лишь когда вы что-нибудь свяжете на основе этих ошибочных указаний и обнаружите, что в вашем свитере дыра или у вашего кардигана 3 рукава — из-за того, что в «код вязания» вкралась погрешность.

Ген (узор для вязания) в конечном счете кодирует белок (свитер). Белки — как раз те молекулы, которые, по общепринятому мнению, делают всю работу в клетках. Они выполняют невероятное количество функций. Взять хотя бы гемоглобин в красных кровяных тельцах: он разносит кислород по нашему телу. Или вот другой белок — инсулин: его вырабатывает поджелудочная железа, и он помогает мышечным клеткам усваивать глюкозу. Тысячи и тысячи белков выполняют функции, необходимые для поддержания жизни. Диапазон этих функций ошеломляет.

Белки конструируются из строительных блоков, именуемых аминокислотами. Мутации обычно изменяют последовательность этих аминокислот. Результаты зависят от того, какая мутация происходит и в какой именно области гена. Аномальный белок может выполнять в клетке не ту функцию, какую надо, или же вовсе утратить способность действовать.

Однако при миотонической дистрофии мутация не меняет аминокислотную последовательность. Мутировавший ген по-прежнему кодирует точно такой же белок. Ученые лишь с большим трудом разобрались, как эта мутация приводит к болезни, ведь с белком при этом ничего страшного не происходит.

Конечно, есть сильное искушение просто отнести мутацию, происходящую при миотонической дистрофии, к категории статистических выбросов, странных исключений, не возникающих в большинстве биологических ситуаций. Тогда можно отложить этот случай в сторонку и забыть о нем. Но случай этот — не единичный.

Синдром ломкой X-хромосомы (синдром Мартина-Белл) — наиболее распространенная форма наследуемой неспособности к обучению (умственной отсталости). Ее симптомы обычно не проявляются у матерей, однако они передают заболевание сыновьям. Иными словами, матери несут в себе мутацию, однако она не затрагивает их самих. Как и в случае с миотонической дистрофией, эту болезнь вызывает увеличение количества повторов трехбуквенной последовательности. Здесь эта последовательность — ЦЦГ. Как и в случае с миотонической дистрофией, такое увеличение не меняет саму аминокислотную последовательность белка, кодируемого геном синдрома ломкой X-хромосомы.

Атаксия Фридрейха — форма прогрессирующей мышечной атрофии. Симптомы обычно появляются в позднем детском или раннем подростковом возрасте. В отличие от миотонической дистрофии, на родителях больного этот недуг обычно не сказывается. Однако и мать, и отец являются его носителями. Каждый родитель несет в себе одну нормальную и одну аномальную копию соответствующего гена. Но если дитя унаследует мутировавшую копию от матери и отца, у ребенка разовьется эта болезнь. Атаксию Фридрейха тоже вызывает увеличение числа повторов трехбуквенной последовательности, в данном случае — ГАА. Опять-таки, это не меняет аминокислотную последовательность белка, кодируемого мутировавшим геном3.

Эти три генетических заболевания, столь различные по историям болезни семьи, симптомам и характеру наследования недуга, позволили ученым прийти к четкому и определенному выводу: существуют мутации, способные вызывать болезни, не меняя аминокислотную последовательность белков.

А более поразительное открытие сделали несколько лет спустя. Существует еще одно наследуемое дегенеративное заболевание, при котором мышцы лица, плеч и предплечий постепенно слабеют и атрофируются. Поэтому болезнь и назвали плече-лопаточно-лицевой мышечной дистрофией. (Обычно это название сокращают до ПЛЛМД, что и неудивительно.) Как правило, симптомы становятся заметны лишь к тому времени, когда пациенту уже 20 с небольшим. Как и миотоническая дистрофия, это доминантное заболевание. Оно передается ребенку от страдающего этим недугом родителя4.

Ученые годами искали мутацию, которая служит причиной ПЛЛМД. В конце концов они выяснили, что и здесь дело в повторах одного элемента ДНК-последовательности. Однако этот элемент — не трехбуквенный фрагмент, как в случаях миотонической дистрофии, синдрома ломкой X-хромосомы или атаксии Фридрейха. Речь идет о фрагменте длиной более 3000 букв. Можно назвать его блоком. У тех, кто не страдает ПЛЛМД, число таких блоков, следующих один за другим, составляет от 11 до примерно 100. Но у пациентов с ПЛЛМД количество этих блоков меньше — максимум 10. Такого никто не ожидал. Но больше всего ученых поразило то, что они лишь с большим трудом сумели отыскать ген, расположенный близ участка мутации.

За последнее столетие генетические заболевания позволили нам совершить впечатляющие открытия в биологии. Далеко не всегда очевидно, сколько усилий нужно приложить, чтобы добыть те или иные знания в этой области. Чтобы выявить мутации, о которых мы только что говорили, зачастую требовалось больше 10 лет труда значительного количества специалистов. Тут многое зависело от того, сумеют ли ученые получить доступ в семьи, которые согласятся дать образцы крови и откроют свою фамильную медицинскую историю.

Такого рода анализ долгое время был очень затруднителен во многом из-за того, что ученые при этом обычно искали очень маленькое изменение на очень обширном пространстве: это как искать один определенный желудь в лесу. Процесс значительно упростился с 2001 года, когда был расшифрован геном человека. Геном человека — вся последовательность нуклеотидных оснований ДНК, содержащейся в наших клетках.

Благодаря проекту «Геном человека» мы знаем, как гены располагаются друг относительно друга, а кроме того, теперь нам известны их нуклеотидные последовательности. Не забудем и о колоссальном прогрессе в технологиях, которые применяются для секвенирования (расшифровки) ДНК. Все это позволило быстрее и дешевле отыскивать мутации, которые служат причиной даже самых редких генетических заболеваний.

Однако полная расшифровка генома человека позволила не только с относительной легкостью выявлять мутации, вызывающие болезни, — она коренным образом меняет представления о многих основополагающих идеях, долгие годы господствовавших в биологии.

Исследуя работу наших клеток, почти каждый ученый последних шести десятилетий обращал особое внимание на функции и воздействие белков. Однако как только удалось секвенировать человеческий геном, специалисты оказались перед дилеммой, которая их немало озадачила. Если белки играют такую важную роль решительно во всех жизненных процессах, почему же тогда лишь около 2% нашей ДНК предназначено для кодирования аминокислот, этих кирпичиков для строительства белков? Чем, скажите на милость, занимаются остальные 98% ?