Лечим алопецию у мышей

Пока же модельные животные помогают разбираться с молекулярными механизмами, лежащими в основе роста волос. Известно, что развитием волосяного фолликула и волоса управляет «волосяной сосочек» — особое образование, клетки которого подают биохимические сигналы другим клеткам фолликула. В ходе экспериментов было показано, что активность самих клеток волосяного сосочка (ВС) регулируется некими сигналами, выделяемыми другими клетками волосяной луковицы, в частности костным морфогенетическим белком-6 (Bone morphogenic protein, BMP-6). Это белок — фактор роста, известный своей ролью в регуляции развития костной ткани. Отсюда и название. Но, как выяснилось, у BMP-6 есть и другие функции. Только в присутствии этого фактора роста клетки ВС мышей сохраняли способность инициировать развитие волосяного фолликула.

Выяснили это так (оцените замысловатость эксперимента!): брали клетки ВС одной мыши, перемешанные с клетками кожи — кератиноцитами второй мыши, и подсаживали их в углубления, вырезанные на спине третьей — безволосого мутанта. Чтобы удобнее было наблюдать за процессом, кератиноциты использовали от генетически модифицированного животного, — такие клетки производили светящийся в ультрафиолете белок. Когда голой мыши пересаживали только кератиноциты, никаких волос, естественно, у нее не развивалось. При подсадке кератиноцитов с клетками ВС на затянувшемся углублении в коже появлялись редкие волоски. А если клетки ВС перед этим обработали BMP-6, у мышки на месте пересадки вырастал пучок густой шерсти{14}.

Генетика волосатых лапок

Конечно, ученые только начали разбираться в том, как с помощью биохимических сигналов регулируется рост волос. Когда прояснятся детали процесса, это, вероятно, позволит не только победить облысение, но и выяснить, как происходила эволюция волосяного покрова наших предков с точки зрения генетики. Исследования все тех же мышей дали ряд любопытных результатов в этом направлении, и вот один из них. Мыши похожи на человека тем, что у этих зверьков — редкий случай — на некоторых участках задних лапок расположены вперемешку волосы и эккриновые потовые железы. Помните, что у большинства млекопитающих, за исключением приматов, эккриновые железы есть только на безволосой части стоп? Мыши вроде бы не являются исключением — подушечки их лапок тоже покрыты эккриновыми железами и лишены волос, однако на участках между подушечками развиваются и потовые железы, и волоски — как у человека. При этом число волос и потовых желез различается у разных мышиных линий (речь идет о лабораторных мышах). Исследователи подсчитали, что у одной из популярных линий мышей волосяных фолликулов много, а потовых желез мало. У другой линии ситуация обратная: много желез, мало волос. У гибридов первой и второй линий два признака находились в обратной зависимости: чем больше одного, тем меньше второго, хотя зависимость получалась нелинейная. Известно, что в формировании потовых желез и волосяных фолликулов у эмбриона задействованы общие молекулярные механизмы и общие гены. Может, есть какой-то общий фактор, управляющий количеством того и другого? Поиски привели ученых к гену En1, который работает в коже мышиных стоп у плода, когда формируются кожные придатки. Что важно: экспрессия гена сильная в коже подушечек, где волос нет, и ниже в промежуточных участках, где есть и железы, и волосяные фолликулы. А там, где эккриновые железы отсутствуют, ген неактивен. Сам ген En1 кодирует фактор транскрипции, известный своей ролью в подавлении работы других генов. Анализ гибридов показал, что с числом придатков — желез и волос — связаны мутации, влияющие на активность En1. Чем активнее ген, тем больше эккриновых желез и тем меньше волос[22].

Генетики получили мышей-мутантов, у которых ген En1 «выключен». У таких генетически модифицированных мышей (гомозиготных по молчащему гену En1) на подушечках лапок развивались волосы, а потовые железы не формировались вообще.

Конечно, En1 — явно не единственный фактор, поскольку им определяется менее 50 % наследуемой изменчивости числа волос и потовых желез. Однако трудно не увидеть здесь параллели с эволюцией людей. Может, и у наших предков изменения в работе гена En1 привели к тому, что волосы поредели, а число потовых желез, напротив, возросло?{15} Хорошо бы теперь эту гипотезу проверить на людях и шимпанзе. Для начала хотя бы посмотреть: действительно ли у человека на тех участках кожи, где волосяных фолликулов меньше, плотность потовых желез будет выше, чем у обезьян? Стоит, конечно, вспомнить, что человек отличается от шимпанзе скорее не количеством волосяных фолликулов, а характером растущих из них волос.

Другое любопытное исследование: ученые обратили внимание, что у мышей подушечки стоп голые, а у кроликов и полярных медведей покрыты волосами. Кстати, у человека волосатые ладони и стопы — крайне редкая форма гипертрихоза, но несколько таких случаев описаны. С полярными мишками, конечно, работать сложно, а до мышей и кроликов генетики добрались. Оказалось, что в «оголении» стоп важную роль играет ген Dkk2, подавляющий активность сигнального пути Wnt (еще раз напомню, что этот сигнальный путь играет ключевую роль в формировании волосяных фолликулов у эмбриона). Сначала генетики обнаружили, что у мышей-мутантов со сломанным геном Dkk2 верхний слой роговицы глаз преобразовывался в слой кожи, в котором даже формировались волосяные фолликулы: у мышиного эмбриона на роговице начинали развиваться волосы!{16} Оказалось, что у таких мышей-мутантов полноценные волосы вырастают и на коже стоп, в норме абсолютно голой. У нормальных мышей активность гена Dkk2 в волосатой коже низкая, зато ген очень активен в стопах. А у кроликов уровень экспрессии Dkk2 оказался одинаковым что на подошвенной, что на тыльной стороне лапок. Видимо, именно высокая активность этого гена приводит к тому, что у мышей лапки снизу голые{17}. Можно ли это связать с исчезновением шерсти у наших предков? Пока что трудно сказать.

Что стало с кожей голой обезьяны?

Несмотря на перспективные результаты, пока что гены, «побрившие» нас, неуловимы. Зато генетикам кое-что известно о последствиях этой метаморфозы. Очевидно, что исчезновение волос принесло не только пользу, но и новые проблемы: без шерсти единственной защитой человека от повреждений, излучений, патогенов, паразитов стала его кожа. Шерсть перестала согревать, а потери жидкости возросли. Вероятно, человеческие покровы должны были перестроиться, чтобы продолжать эффективно защищать организм{18}. Эпидермис (внешний слой кожи) утолщился, стал более водостойким и прочным, ороговел. Ороговением кожи — кератинизацией — управляет комплекс специальных генов. Так вот оказывается, что эти гены — один из самых быстро меняющихся кластеров генов у человека{19}. В 2014 году исследователи сравнили более 4000 аналогичных генов человека и шимпанзе и обнаружили, что гены кератинизации и дифференцировки эпидермиса эволюционировали у людей очень быстро — даже быстрее, чем гены пигментации (а считается, что пигментация человека менялась быстро, о чем мы поговорим во второй части книги). Ученые также показали возможную связь между вариантами этих генов у людей и климатом — прежде всего влажностью. Вероятно, изменчивая погода заставляла человеческую кожу эволюционировать. Вдобавок авторы исследования обнаружили, что в генах кератинов евразийцев присутствуют неандертальские варианты{20}. Не поделились ли неандертальцы своей толстой кожей с нашими предками?