Из данного механизма старения стволовых клеток (рис. 26) следуют два вывода: 1) инъекция стволовых клеток старому человеку будет малопродуктивной, поскольку молодая стволовая клетка имплантируется в старую нишу; 2) необходимо научиться модифицировать сигналы ниши, подавляя связанный со старением секреторный фенотип или внося в нее дополнительные количества необходимых ростовых факторов в нужной пропорции.

Рис. 26. Причины и следствия старения стволовых клеток

Роль гормональных изменений в организме при старении стволовой ниши показана на примере развития саркопении и истончения сердечной мышцы. С возрастом происходят существенные изменения в стволовой нише сателлитных клеток — стволовых клеток, из которых образуются новые мышечные волокна. В частности, наблюдается изменение спектра поддерживающих сигналов в результате атрофических изменений окружающих мышечных волокон, утолщается базальная мембрана, изменяется состав локальной среды за счет увеличения доли соединительной ткани (фибробластов и жировых клеток), что нарушает функционирование сателлитных клеток. Со стороны гормонального фона возрастает влияние отрицательных и снижается влияние положительных регуляторов сателлитных клеток. Например, наблюдается нехватка в циркулирующей крови ростовых сигналов, в частности GDF-11 и гормона окситоцина. При переливании крови от молодых мышей старым у последних происходят благоприятные изменения — утолщение миокарда и регенерация скелетных мышц.

В результате старения стволовой ниши стволовые клетки не обязательно погибают. Их количество уменьшается с возрастом в результате уменьшения доли симметричных делений, когда из одной образуются две одинаковые стволовые клетки. Напротив, вследствие увеличения потребности в регенерации в стареющих тканях все больше происходит асимметричное деление, в результате которого образуются зрелые клетки, восполняющие утраченные функциональные клетки данной ткани. Таким образом, происходит истощение количества стволовых клеток в ткани.

Однако в результате получения неправильных инструкций от стареющей стволовой ниши нередко происходит ошибочное созревание потомков стволовых клеток. Образуются не те клетки, что необходимы здоровой ткани. Например, воспалительные цитокины приводят к тому, что при старении кроветворные стволовые клетки дают все большее количество клеток врожденного иммунитета — воспалительного миелоидного ростка, например макрофагов, и все меньше эритроцитов и клеток приобретенного иммунитета — T— и B-лимфоцитов. Меланоцитные стволовые клетки в старом организме образуют атипично пигментированные меланоциты, что выражается в наличии старческих пятен на коже.

Активация механизмов врожденного иммунитета

В настоящее время установлено, что хроническое воспаление является главным действующим фактором многих возрастных заболеваний, таких как атеросклероз, артрит, рак, диабет, остеопороз, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и метаболический синдром. Воспаление угнетает способность клеток к делению, вызывает нечувствительность к инсулину, активизирует образование свободных радикалов, которые повреждают ДНК, мембраны и белки.

Процессы воспаления возникают в результате целого комплекса изменений. При старении происходит нарушение регуляции иммунной функции. В частности, происходит сбой в работе стволовых ниш кроветворных клеток и, как следствие, чрезмерное увеличение количества моноцитов и макрофагов, способных вызывать воспалительные процессы в стенках сосудов и даже в тканях головного мозга. В ответ на накопление повреждений в ДНК и дисфункциональных митохондрий происходит избыточная активация механизмов врожденного иммунитета — формируется старение-зависимый секреторный фенотип, сопровождающийся выбросом воспалительных сигнальных веществ. Секреция воспалительных цитокинов также связана с увеличением количества жировых клеток, которые, помимо функции запасания жиров, играют в организме роль распределенной эндокринной системы.

Центральным регулирующим органом всех физиологических функций в организме является гипоталамус — этот отдел головного мозга контролирует температуру тела, водно-солевой обмен, половое и пищевое поведение, эмоции и многое другое. Он осуществляет управление над телом посредством нейроэндокринной регуляции.

Концентрируя данные от всех органов чувств и сенсоров тела, гипоталамус запускает выработку гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез, приводящих к адаптации организма к изменяющимся условиям окружающей среды. Нейроэндокринные клетки гипоталамуса находятся в тесном взаимодействии с другими клетками головного мозга — так называемой микроглией, которая в норме защищает мозг от инфекции. Микроглиальные клетки берут свое начало от иммунных клеток — моноцитов крови. Хронический стресс и системное воспаление во всем теле вызывают гиперактивацию микроглии, она начинает выделять свободные радикалы и воспалительные белки, которые вызывают реакции врожденного иммунитета и воспаления в клетках гипоталамуса, тем самым нарушая гипоталамические функции, ускоряя процессы старения и провоцируя различные патологии во всем теле.

При помощи генной терапии группе ученых под руководством доктора Доншенг Каи из Колледжа Альберта Эйнштейна в США удалось приглушить индукцию врожденного иммунитета в гипоталамусе старых мышей, что привело к увеличению их продолжительности жизни и замедлению развития возраст-зависимых патологий.

Несколькими годами раньше нам удалось увеличить продолжительность жизни дрозофил, воздействуя на них фармакологическим ингибитором тех же самых процессов врожденного иммунитета.

Оказалось, что большой спектр нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов (аспирин, ибупрофен) и веществ растительного происхождения (куркумин, ресвератрол, пектиновые полисахариды) обладают выраженными геропротекторными свойствами, увеличивая продолжительность жизни модельным животным и замедляя развитие возраст-зависимых патологий у человека.

Дисбаланс микробиоты

В кишечнике, ротовой полости, глотке, урогенитальном тракте и на коже обитают сотни триллионов бактерий, принадлежащих к различным группам доядерных организмов — прокариот. Поскольку большинство из них не может существовать в микробиологической культуре, изучение разнообразия видов микрофлоры стало возможным лишь в последнее время благодаря появлению метагеномного подхода, основанного на секвенировании ДНК микроорганизмов. В последнее время начала формироваться так называемая «третья генетика» долголетия, нацеленная на выяснение биоразнообразия микробиома человека для последующей терапевтической его коррекции. Отечественные и зарубежные компании по генетическим исследованиям уже включили исследование микробиома в перечень оказываемых услуг.

Здоровая микрофлора, обитающая в кишечнике, играет важные функции: защищает от патогенных микроорганизмов, стимулирует лимфоидную систему и иммунитет, вырабатывает необходимые нам витамины, короткоцепочечные жирные кислоты и утилизирует неперевариваемые собственными ферментами человека компоненты пищи, питает и стимулирует клетки слизистой кишечника.