Существует и другое заболевания, поражающее приблизительно такое же количество людей, как и СПВ. Оно называется синдромом Ангельмана (СА), который, как и СПВ, назван в честь исследователя, впервые описавшего это состояние[71]. Деги с СА демонстрируют слабоумие в тяжелых формах, у них уменьшенный размер мозга и почти отсутствует речь. Пациенты, страдающие СА, часто подвержены приступам спонтанного смеха, случающимся без всяких на то оснований, и по этой причине в клинических кругах за ними закрепилась возмутительно бестактная характеристика «счастливых кукол»[72].

Родители детей, пораженных и СПВ, и СА, обычно являются совершенно здоровыми людьми. Исследователи выдвинули предположение, что главная причина развития каждого из этих заболеваний заключается, возможно, в серьезных дефекгах хромосом. Так как родители этим эффектам не подвержены, нарушения, вероятно, возникли во время образования сперматозоидов или яйцеклеток.

В 1980-х годах исследователи, изучавшие СПВ, пользовались разнообразными стандартными техниками, пытаясь обнаружить глубинную причину этого состояния. Они искали в геноме области, которые бы различались у здоровых и подверженных этому заболеванию детей. Ученые, занимавшиеся СА, делали, в принципе, то же самое. К середине 1980-х годов стало ясно, что обе группы исследователей изучают одну и ту же часть генома, а именно определенный участок хромосомы 15. У пациентов, страдающих как СПВ, так и СА, был утрачен один и тот же маленький участок этой хромосомы.

Но клиническая картина этих двух нарушений была абсолютно разной. Никто и никогда не спутал бы больного СПВ с больным, страдающим синдромом Ангельмана. Как могла одна и та же генетическая проблема—утрата определенного участка хромосомы 15 — привести к настолько различающимся симптомам?

В 1989 году группа исследователей из Детской больницы Бостона показала, что первостепенную важность имеет не сам факт отсутствия этого участка, а то, каким образом его отсутствие было унаследовано. Представленные ими выводы показаны на рисунке 8.2. Когда аномальная хромосома наследовалась у отца, ребенок приобретал СПВ. Если же такая же аномалия хромосомы передавалась от матери, то у ребенка развивался СА[73].

Рис. 8.2. Двое детей могут иметь хромосому 15 с одним и тем же отсутствующим участком — на рисунке ей соответствует укороченная горизонтальная полоска с одним пропущенным фрагментом. Но фенотип этих детей будет разным в зависимости от того, кто из родителей передал им эту аномальную хромосому. Если аномальная хромосома была унаследована от отца, у ребенка разовьется синдром Прадера—Вилли. Если же аномальная хромосома была унаследована от матери, ребенок приобретет синдром Ангельмана. который очень сильно отличается от синдрома Прадера—Вилли.

Это явный случай эпигенетического наследования родительского дефекта. Дети с СПВ и СА имеют абсолютно одинаковую генетическую проблему — у них отсутствует один и тот же участок хромосомы 15. Единственное различие заключается в том, как они унаследовали эту аномальную хромосому. Это еще один пример влияния исходного родителя.

Существует и другой путь, которым больные могут наследовать СПВ или СА. У некоторых людей, страдающих этими заболеваниями, присутствуют две совершенно нормальные копии хромосомы 15. В этих копиях нет пропущенных звеньев или других мутаций какого бы то ни было типа, однако у детей развиваются такие заболевания. Чтобы понять, как такое может происходить, стоит вспомнить о мышах, наследовавших обе копии хромосомы 11 от одного родителя. Те же исследователи, которые раскрыли секрет возникновения СПВ из-за отсутствующего участка хромосомы, обнаружили, что в отдельных случаях этого заболевания у детей присутствуют две нормальные хромосомы 15. Проблема же заключается в том, что обе они были унаследованы у матери, и ни одной — у отца. Это явление известно под названием однородительская дисомия — две хромосомы наследуются у одного родителя[74]. В 1991 году коллектив исследователей из Института детского здоровья в Лондоне выяснил, что в некоторых случаях СА также может вызываться однородительской дисомией, но противоположной СПВ формы. У таких детей присутствуют две нормальные копии хромосомы 15, но обе они унаследованы у отца[75].

Это является очередным доказательством того, что СПВ и СА принадлежат к числу эпигенетических заболеваний. Дети с однородительской дисомией хромосомы 15 наследовали абсолютно нормальное количество ДНК, но только не от каждого из родителей. В их клетках содержались все нужные гены и в нужных количествах, но это не уберегло их от столь серьезного заболевания.

Для нас очень важно наследовать этот довольно маленький участок хромосомы 15 надлежащим образом, поскольку он является импринтинговым. На этом участке содержатся гены, которые экспрессируются только или с материнской, или с отцовской хромосомы. Один из таких генов называется UBE3A. Этот ген важен для нормального функционирования мозга, но экспрессируется он только с унаследованного у матери гена в этой ткани. А что будет, если ребенок не унаследует копию UBE3A у матери? Такое может произойти, если обе копии UBE3A будут получены от отца из-за однородительской дисомии хромосомы 15. При другом варианте развития событий ребенок может унаследовать копию хромосомы 15 у матери, в которой отсутствовал ген UBE3A, поскольку часть хромосомы была утрачена. В обоих случаях в мозгу у ребенка не будет экспрессироваться белок UBE3A, а это приведет к развитию симптомов синдрома Ангельмана.

С другой стороны, существуют гены, которые обычно экспрессируются только с отцовской версии этого участка хромосомы 15. В их число входит ген SNORD116, хотя и другие не менее важны. Рассматривая тот же сценарий, в котором фигурировал ген UBE3A, мы всего лишь поменяем местами слова «материнский» и «отцовский». Если ребенок не унаследует этот участок хромосомы 15 у отца, у него разовьется синдром Прадера—Вилли.

Можно привести еще множество примеров импринтинговых нарушений у человека. Наиболее известным из них является синдром Беквита—Видеманна, названный, как и оба предыдущих, по фамилиям исследователей, впервые описавших это заболевание в медицинской литературе[76][77]. Для этого заболевания характерен чрезмерный рост тканей, в результате которого дети рождаются с непомерно развитыми мышцами, в том числе и языком, и целым рядом других симптомов[78]. Механизм возникновения этого состояния несколько отличается от того, который мы описали выше. Когда при синдроме Беквита—Видеманна импринтинг передается некорректно, материнская и отцовская копии гена в хромосоме 11 включаются одновременно, тогда как экспрессироваться должна только полученная от отца версия. Ключевым геном здесь, вероятно, является igf2, несущий информацию о белке фактора роста, с которым мы уже встречались, когда обсуждали мышиную хромосому 7. При экспрессировании двух копий этого гена, вместо одной, вырабатывается вдвое больше белка IGF2, чем это необходимо, и плод растет слишком интенсивно.