Еще одна история такого рода связана с «побочными эффектами» антиангиогенных препаратов. Анти-VEGF-терапия, которую разрабатывали для лечения злокачественных опухолей и которая в этом качестве не вполне оправдала возлагавшиеся на нее надежды, внезапно оказалась очень эффективным средством от совсем другого заболевания. Патологический ангиогенез бывает не только при раке. У многих пожилых людей наблюдается чрезмерное разрастание сосудов в сетчатке глаза, так называемая возрастная макулодистрофия. Это заболевание часто становится причиной слепоты у пенсионеров и сильно ухудшает качество их жизни. Раньше его лечение требовало множества сложных манипуляций и не гарантировало результата. Теперь же это нарушение в большинстве случаев излечивается буквально несколькими инъекциями антиангиогенных препаратов. Это характерный пример того, что в биологической науке, если искать достаточно долго и глубоко, непременно что-нибудь найдешь. Хотя и необязательно то, что искал.

О каком бы пути распространения опухоли ни шла речь, ключевую роль в этом процессе играет состояние межклеточного матрикса. Говоря о клеточном строении человеческого тела, мы, как правило, представляем себе плотные ряды клеток, уложенные одна к одной, словно кирпичи в кладке. Однако на самом деле в большинстве тканей нашего организма, за исключением мышечных и эпителиальных, клетки располагаются довольно рыхло. Именно вещество межклеточного матрикса «склеивает» их между собой, позволяя организму функционировать как единое целое.

В отличие от растительных и бактериальных клеток, имеющих плотную клеточную стенку, человеческие клетки представляют собой мягкие мешочки, наполненные цитоплазмой. За то, что мы не «растекаемся» лужицей по полу, а сохраняем плотность и упругость тканей, формирующих формы нашего тела, спасибо нужно сказать опять-таки внеклеточному матриксу. В структурном смысле его вполне можно считать нашим «вторым скелетом». Под микроскопом матрикс выглядит как плотная сеть волокон, оплетающих клетки, пространство между которыми заполнено внеклеточной жидкостью.

Основным структурным белком внеклеточного матрикса является коллаген (а точнее — коллагены, это группа белков). Коллаген обеспечивает структурную поддержку клеток, придает ткани твердость и стойкость. Не менее важен его партнер — белок эластин, который, наоборот, делает ткань более упругой и растяжимой и присутствует там, где эта растяжимость больше всего нужна (например, в связках и стенках артерий). Баланс коллагеновых и эластиновых волокон определяет основные механические свойства той или иной ткани, того или иного органа, но, кроме них, в матриксе присутствует и множество других биомолекул.

Многие белки внеклеточного матрикса сильно гликозилированы — это значит, что аминокислоты, входящие в их состав, образуют химические связи с разнообразными углеводами (сахарами). Причем масса углеводов в зрелой молекуле такого белка может достигать 90–95 %, а на долю собственно аминокислотных остатков будет приходиться всего 5–10 %. Такие белки называют протеогликанами. За счет множества ОН-групп в сахарах они, подобно губке, способны удерживать в себе воду и разнообразные биологически активные вещества.

Самым важным небелковым компонентом матрикса является гиалуроновая кислота, знаменитая своей уникальной способностью связывать большое количество молекул воды. Именно эта молекула обеспечивает упругость нашей кожи и других тканей. Гиалуроновую кислоту широко используют в косметологии в составе питательных кремов и в виде инъекций для заполнения морщин.

Внеклеточный матрикс активно взаимодействует с погруженными в него клетками. Белки — коллагены и фибронектины, — связываясь с мембранными белками интегринами, подают клетке разнообразные сигналы, побуждающие ее перестать делиться, начать двигаться или даже погибнуть. Это динамичная, постоянно обновляющаяся структура. Специальные ферменты — матриксные металлопротеиназы (MMP) — проводят регулярные «санитарные вырубки» в коллагеновом «лесу», а новые компоненты матрикса, взамен старых, синтезируются фибробластами. В злокачественной опухоли нормальная структура внеклеточного матрикса оказывается нарушена. Он становится более рыхлым, перестает удерживать клетки вместе и ограничивать их способность к делению. Именно изменение свойств внеклеточного матрикса в значительной степени отличает злокачественные опухоли от доброкачественных и обусловливает способность раковых клеток к метастазированию. Разумеется, подобные изменения происходят не сами собой. Чтобы модифицировать окружающую среду под свои нужды, раковые клетки берут под контроль клетки соединительной ткани — фибробласты.

Нормальная функция фибробластов — это контроль состояния внеклеточного матрикса, расщепление старых волокон коллагена и эластина (белки тоже «стареют») и синтез новых. Однако в раке эти клетки оказываются «перепрограммированы» опухолью таким образом, чтобы обслуживать ее нужды. Раковые клетки буквально «приручают» фибробласты, выделяя специальные вещества, чтобы затем использовать их как «дойных коров». Подчинившись опухоли, клетки соединительной ткани начинают выделять в окружающую среду ценные питательные вещества, такие как глутамат и кетоновые тела, буквально «подкармливая» своих злокачественных соседей. Забросив свои нормальные функции, фибробласты усиливают производство факторов роста, которые стимулируют деление раковых клеток и прорастание новых сосудов, а после того как опухоль достаточно разрастется, обеспечивают ее распространение по организму.

Ученые обнаружили, что фибробласты служат своего рода «проводниками» опухолевых клеток, торя для них дорогу в коллагеновом матриксе примерно так же, как первый лыжник, идущий по снежной целине, прокладывает лыжню для всей последующей группы. Только последователями в данном случае являются мигрирующие раковые клетки, причем мигрируют они следом за фибробластами не поодиночке, а целыми колониями. Именно фибробласты опухоли являются основным источником белка TGFβ, активирующего эпителиально-мезенхимальный переход раковых клеток, в результате которого те приобретают подвижность. Так разносторонняя помощь со стороны здоровых, нетрансформированных клеток способствует распространению рака по организму.