В 1644 году Ордину-Нащокину поручили изучить обстановку на западных границах и настроения в Речи Посполитой, в частности проверить слухи о якобы готовящемся польско-датском вторжении в Россию. Он выяснил, что внутренние смуты в Польше и Литве не позволят Владиславу IV заняться сведением пограничных счетов с Россией. Да и Дания, ведшая борьбу со Швецией, по данным дипломата, не намерена была ссориться с Россией.

После смерти Михаила Федоровича в 1645 году престол занял его сын Алексей. К власти пришел Б.И. Морозов, свояк царя, сменивший Ф.И. Шереметева, покровительствовавшего Ордину-Нащокину. Последний, оставшись не у дел, уехал в свое псковское имение. Там его и застал мятеж 1650 года, причиной которого была спекуляция хлебом. Афанасий Лаврентьевич предложил правительству план подавления бунта, что впоследствии позволило ему вернуться на службу.

В середине 1650-х годов Ордин-Нащокин стал воеводой Друи, небольшого городка Полоцкого воеводства, непосредственно примыкавшего к шведским владениям в Прибалтике. Переговоры воеводы с неприятелем закончились выводом шведских войск из района Друи. Он вел переговоры и с жителями Риги о переходе в русское подданство. Организовал разведку, намечал пути продвижения русских войск, жителей Литвы убеждал в необходимости совместной борьбы со шведами. Летом 1656 года в Митаве Ордин-Нащокин добился согласия герцога Иакова помогать России, а 9 сентября Россия подписала договор о дружбе и союзе с Курляндией.

Отметив успехи Ордина-Нащокина, царь Алексей Михайлович назначил его воеводой Кокнесе, подчинив ему всю завоеванную часть Лифляндии. В ведение воеводы были переданы все занятые русскими войсками города Прибалтики. Ордин-Нащокин стремился утвердить среди латышей добрые отношения к России. Он возвращал населению несправедливо изъятое имущество, сохранял городское самоуправление по образцу магдебургского права, всячески поддерживая горожан, в основном торговцев и ремесленников.

И все-таки большую часть своего времени Ордин-Нащокин отдавал делам дипломатическим, выработав собственную внешнеполитическую программу. Он проводил ее с большим упорством и последовательностью, входя нередко в конфликты с самим царем Алексеем. Афанасий Лаврентьевич считал, что Московскому государству необходимы «морские пристани» на Балтике. Чтобы достигнуть этой цели, он стремился создать коалицию против Швеции и отнять у нее Ливонию. Он хлопотал поэтому о мире с Турцией и Крымом, настаивал на том, чтобы с Польшей «мириться в меру» (на умеренных условиях). Ордин-Нащокин мечтал даже о союзе с Речью Посполитой, о «славе, которой покрылись бы славянские народы, если бы все они объединились под главенством России и Польши». Однако внешнеполитическая программа «русского Ришелье», как его называли шведы, не встречала понимания у царя, несмотря на большое доверие и расположение, которое он постоянно оказывал своему министру.

В апреле 1658 года царь пожаловал Ордину-Нащокину звание думного дворянина.

В конце 1658 года думный дворянин, лифляндский воевода Ордин-Нащокин (будучи членом русского посольства) был уполномочен царем на секретные переговоры со шведами. Примечательно, что докладывать о ходе переговоров Ордин должен был в Приказ тайных дел.

Посольский съезд начался в ноябре недалеко от Нарвы в деревне Валиесаре. Государь торопил с заключением договора, присылал новые и новые инструкции. В соответствии с ними русские послы требовали уступки завоеванных ливонских городов, корельской и ижорской земель. Шведы же стремились вернуться к условиям Столбовского договора.

Подписанное 20 декабря 1658 года в Валиесаре перемирие (сроком на 3 года), фактически предоставлявшее России доступ к Балтийскому морю, было крупным успехом русской дипломатии. Россия сохраняла за собой занятые ею (до 21 мая 1658 года) территории в Восточной Прибалтике. Восстанавливалась также свободная торговля между обеими странами, гарантировались проезд, свобода вероисповедания и т. д.

Исключительно деятельным было участие Ордина-Нащокина в русско-польских переговорах начала 1660-х годов, ставших важным этапом подготовки Андрусовского соглашения.

Понимая, как трудно будет добиться примирения с Речью Посполитой, он решал эту проблему постепенно. В марте – апреле произошел обмен пленными, в мае было достигнуто соглашение о безопасности послов. Но в июне обнаружилась полная несовместимость позиций сторон в вопросах о границах, пленных, контрибуции. От русского великого и полномочного посла требовалась большая выдержка, чтобы не прервать переговоров. Период с сентября по ноябрь 1666 года характеризуется сильнейшими дипломатическими атаками поляков, которые стали добиваться возвращения всей Литвы, Белоруссии и Украины. Но руководитель русской делегации твердо заявил, что «царь не пойдет на уступку Украины». Польша пригрозила продолжением войны. В отчете в Москву Ордин-Нащокин советовал царю принять польские условия. В последних числах декабря от имени царя полякам был уступлен Динабург, но послы настаивали на признании за Россией Киева, Запорожья и всей Левобережной Украины.

К концу года внешнеполитическое положение Речи Посполитой изменилось, и польские представители стали уступчивей. Уже будучи окольничим, Ордин-Нащокин вскоре принимает самое деятельное участие в возобновившихся русско-польских переговорах. Его выдержка, хладнокровие, дипломатическая мудрость во многом предопределили подписание 30 января (9 февраля) 1667 года важнейшего соглашения – Андрусовского мира, подведшего итог длительной русско-польской войне. Устанавливалось перемирие на 13,5 лет. Были решены и другие важные вопросы двусторонних отношений, в частности предусматривались совместные действия против крымско-османских нападений. По инициативе Ордина-Нащокина во многие страны (Англию, Бранденбург, Голландию, Данию, Империю, Испанию, Персию, Турцию, Францию, Швецию и Крым) были направлены русские дипломаты с «объявительными грамотами» о заключении Андрусовского перемирия, предложением дружбы, сотрудничества и торговли.

В феврале 1667 года Ордин-Нащокин был пожалован званием ближнего боярина и дворецкого и вскоре назначен в Посольский приказ в звании «Царственных и государственных посольских дел боярина». Летом того же года руководитель Посольского приказа разработал и образец новой государственной печати, после утверждения которого получил титул «Царственные большие печати и государственных великих посольских дел оберегателя». Затем ему были вверены Смоленский разряд, Малороссийский приказ, чети новгородская, галицкая и владимирская и некоторые другие приказы, в результате чего он сосредоточил в своих руках не только внешнеполитические, но и многие внутригосударственные ведомства, став фактическим главой правительства.

Ордина-Нащокин уделял большое внимание расширению и укреплению международных связей России. Именно он попытался организовать постоянные дипломатические представительства эа рубежом. Так, в июле 1668 года Василий Тяпкин был отправлен в Речь Посполитую «для бытия тамо навсегда резидентом».

Расширение внешних связей требовало определенной осведомленности о событиях за пределами страны. С этой целью по инициативе руководителя приказа была установлена почтовая связь с Вильно и Ригой. Он же ввел практику перевода иностранных газет и вестовых писем, из которых составлялись сводные выписки – «Куранты». Эти рукописные листки стали предшественниками печатных газет.