Действуя вместе с антигенраспознающими рецепторами TCR, CD28 активирует целый ряд внутриклеточных киназ (ферментов, которые фосфорилируют другие белки), в то время как сигнал от CTLA4 приводит к активации их «молекулярных антагонистов» — фосфатаз (ферментов, которые дефосфорилируют другие белки). Таким образом этот рецептор тормозит иммунный ответ не только на мембранном, но и на внутриклеточном уровне. Этот молекулярный «предохранитель» необычайно важен для ограничения развития патологически сильного иммунного ответа. Мыши, у которых ген белка CTLA4 был искусственно выключен, погибали от системной аутоиммунной реакции — они буквально убивали сами себя.

Другой контрольной точкой ингибирования Т-клеточного ответа выступает рецептор PD1. Так же как и CTLA4, PD1 не экспрессируется на поверхности «наивных» Т-клеток и начитает синтезироваться только после активации иммунного ответа.

В опухолях лиганды, запускающие ингибирование Т-клеточного ответа через этот рецептор, активно производятся не только раковыми клетками, но и другими присутствующими там иммунными клетками, например макрофагами и дендритными клетками, — еще один пример «перепрограммирования», когда клетки опухолевого окружения, которые, по идее, должны бороться со злокачественным перерождением, вместо этого начинают «работать на опухоль».

Изучение механизмов избегания иммунного ответа опухолями навело ученых на мысль разработать лекарства, регулирующие контрольные точки ингибирования в Т-клетках. Ученые предположили, что блокирование этих рецепторов потенциально может привести к восстановлению нормальной активности иммунных клеток и усилению их антиопухолевой активности. Первые статьи на эту тему появились еще в конце 1990-х годов. Но от научной идеи до выхода нового лекарства путь не близкий. Только в 2011 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США разрешило выпустить на рынок первый лекарственный препарат этой группы «Ипилимумаб» (блокирует CTLA4), и только в 2014 году одобрение получил препарат «Ниволумаб» (блокирует PD1). Оба этих лекарства представляют собой уже знакомые нам моноклональные антитела к соответствующим белкам. Пока они одобрены только для лечения меланомы, но ведутся клинические исследования возможного применения этого типа лекарств для лечения рака простаты, рака легких и почек. Каждый из препаратов показывает высокую эффективность при лечении метастатической меланомы, а совместное их применение еще и значительно усиливает фармацевтический эффект.

Теперь ученые с большим интересом присматриваются к другим ингибирующим рецепторам, блокировка которых потенциально способна усилить антиопухолевый ответ иммунной системы. В настоящее время перспективными объектами для иммунотерапии считаются ингибирующие рецепторы естественных киллеров (KIR), а также белки LAG3, TIM3, CD276. Можно надеяться, что в ближайшие годы появятся новые препараты «точечного» действия, которые закрепят успех этого типа иммунотерапии и подарят шанс на продление жизни множеству пациентов.

Альтернативным методом активации адаптивного иммунитета в опухоли является технология СAR (Chimeric antigen receptors), когда к собственным Т-лимфоцитам пациента «пришивается» искусственный химерный белок, способный эффективно распознавать опухолевый антиген. Она уже получила одобрение для лечения некоторых видов злокачественных заболеваний крови и показала высокую эффективность на поздних стадиях лейкозов и лимфом. Это очень дорогой (из-за того что клетки конструируются для каждого пациента индивидуально), но очень перспективный метод иммунотерапии.

Нобелевскую премию 2018 года разделили американский иммунолог Джеймс Эллисон, исследовавший свойства CTLA-4, и японский иммунолог Тасуку Хондзё, первооткрыватель белка PD-1. Многие ученые полагают, что авторы технологии СAR также имеют шанс получить эту престижнейшую научную награду в ближайшие годы.

Отдавая должное успехам современной иммунотерапии, невозможно игнорировать тот факт, что пока еще рано говорить о ней как об универсальном методе лечения. Ключевая проблема заключается в том, что усилить иммунный ответ можно лишь в том случае, когда он в принципе есть. А для этого требуется, чтобы, во-первых, опухоль синтезировала достаточное количество антигенов и, во-вторых, чтобы эти антигены были представлены на поверхности клетки.

Однако далеко не все опухоли в принципе синтезируют опухолевые антигены — при некоторых раках мутации затрагивают лишь регуляторные участки ДНК и перерождение связано не с изменением структуры белков, а лишь с нарушением их регуляции. Другие опухоли умеют свои антигены прятать.

С точки зрения интересов злокачественного новообразования нет опухолевого антигена на поверхности клетки — нет проблемы! Этого результата раковая клетка может добиться несколькими путями. Можно нарушить процесс переваривания клеточных белков. Можно повредить белки-транспортеры, отвечающие за доставку пептидов из цитозоля, где белки перевариваются в эндоплазматический ретикулум, в котором собираются MHC-комплексы. Можно, наконец, нарушить экспрессию самих белков MHC. Пути разные — результат один: процесс нормальной презентации пептидов (и опухолевого антигена в том числе) на поверхности таких клеток оказывается нарушен. А поскольку Т-клетки не способны распознавать антигены иначе как в составе МНС I-комплекса, такие опухолевые клетки и их антигены становятся «невидимыми» для Т-клеточного ответа и, как следствие, теряют чувствительность к иммунотерапии. Перед современной иммунологией стоит вопрос: а можно ли заставить эти опухоли-«невидимки» снова сделаться «видимыми» для иммунной системы? Положительный ответ на него сможет спасти множество человеческих жизней.

Рассказ о том, какие изощренные методы используют ученые, чтобы «разбудить» антираковый ответ и одновременно не слишком навредить организму, в неявном виде уже содержит ответ на вопрос, насколько эффективны всевозможные «домашние» и «народные» средства усиления иммунитета. Если бы экстракт элеутерококка или женьшеня давал хоть сколько-нибудь сопоставимый эффект, неужели бы кто-то стал вкладывать миллиарды в разработку иммунотерапии нового поколения? Уж поверьте, фармацевтические компании умеют считать деньги.