Только в 1950 году впервые были опубликованы результаты двух научных исследований, установивших связь между курением сигарет и раком легкого (чуть позже мы к этим исследованиям вернемся, потому что они были наблюдательными). Однако «первые ласточки» редко обращают на себя внимание общественности. Бо́льшая часть врачей проигнорировала эти сообщения, а некоторые ученые попытались опровергнуть их. Надо сказать, что опровержения выглядели весьма убедительными, поскольку исходили от двух известных ученых, корифеев медицинской статистики. Первым был американец Джозеф Берксон, в то время руководивший отделом биометрии и медицинской статистики клиники Мэйо (Рочестер, штат Миннесота, США)[92]. Вторым – британец Рональд Фишер, профессор генетики Кембриджского университета, один из основателей математической статистики и математической популяционной генетики.

Берксон заявил, что до тех пор, пока из табачного дыма не будет выделено канцерогенное вещество, способствующее развитию рака легкого, нельзя говорить о связи между курением и этой группой заболеваний[93]. Когда предъявите канцероген, тогда и поговорим, а пока извольте не морочить людям головы вашими цифрами. Справедливости ради нужно сказать, что по большому статистическому счету Берксон был прав. Мало ли что могло повлиять на результат исследования. Возможно, имелась какая-то спутывающая переменная или был некий канцерогенный фактор, который исследователи не учли.

Возражения Фишера, которому вообще не нравились наблюдательные исследования как научный метод, звучали несколько иначе, но по сути были схожи с тем, что говорил Берксон. Фишер требовал подтвердить причинно-следственную связь между курением и раком легкого, что можно было сделать только при помощи рандомизированного эксперимента, проведение которого в данном случае исключалось. Будучи генетиком, Фишер предположил существование гена, вызывающего одновременно предрасположенность к раку легкого и склонность к курению. Гениальный ученый (а Фишер вне всякого сомнения был гением) отличается от простого труженика науки тем, что может выдвинуть убедительную гипотезу по любому вопросу.

Исследование британских докторов включало около 40 000 врачей-мужчин (2/3 от общего количества врачей-мужчин Великобритании), которые были разделены на 4 группы – некурящие, мало курящие, умеренно курящие и много курящие. Исходами в данном исследовании являлась смертность, как общая (то есть смерть от любой причины), так и смертность в результате определенных заболеваний. Исследование проводилось Группой статистических исследований при Британском совете по медицинским исследованиям. Участникам исследования регулярно высылались анкеты, велся учет смертности. Началось исследование в 1951 году, а закончилось – в 2001-м. На фоне этого грандиозного исследования проводилось много исследований более мелкого характера.

Промежуточные результаты Исследования британских докторов, опубликованные в 1964 году[94], подтверждали то, о чем было сказано 14 годами раньше. Общая смертности среди курильщиков была существенное выше, чем в контрольной группе, смертность от рака легкого наблюдалась среди курильщиков гораздо чаще, чем у некурящих, и смертность была прямо пропорциональна количеству сигарет, выкуриваемых за день.

Другой тип наблюдательных исследований – это исследования «случай-контроль», основанные на сравнении людей, имеющих определенное заболевание, с людьми из этой же популяции, которые такого заболевания не имеют. Собирая информацию об участниках, исследователи пытаются установить факторы риска – причины, вызывающие данное заболевание. Те два исследования, результаты которых были опубликованы в 1950 году и вызвали критику со стороны корифеев, относились к типу «случай-контроль». Одно из них, включавшее в себя 605 случаев рака легкого, было проведено в США. Другое, более масштабное (1465 случаев), провели в Великобритании эпидемиологи Ричард Долл и Остин Брэдфорд Хилл[95]. Впоследствии они же проводили Исследование британских врачей и за свою деятельность на этой ниве удостоились посвящения в рыцари.

Критика Рональда Фишера, касавшаяся причинно-следственной связи между курением и раком легкого, побудила Хилла разработать критерии причинности, также известные как критерии Брэдфорда Хилла. Из девяти критериев, позволяющих устанавливать причинно-следственные связи в наблюдательных исследованиях, сегодня используются восемь. Альтернативой критериям причинности Хилла может служить только рандомизированный эксперимент, иначе говоря, очень часто у них попросту нет альтернативы.

Давайте познакомимся с этими критериями.

Первый критерий – устойчивость или воспроизводимость. Результат исследования должен быть устойчивым, то есть должен воспроизводиться при повторных исследованиях, проводимых в других условиях и другими методами.

Второй критерий – сила или выраженность эффекта. Слабый эффект не отрицает наличия причинно-следственной связи, но чем сильнее он выражен, тем выше вероятность существования причинно-следственной связи.

Третий критерий – биологический градиент или зависимость «доза – эффект» (зависимость эффекта от дозы воздействия). Увеличение силы или продолжительности воздействия фактора риска повышает вероятность развития заболевания.

Четвертый критерий – временная зависимость. Воздействие фактора риска всегда предшествует исходу – развитию заболевания.

Пятый критерий – биологическая правдоподобность. Нужно иметь убедительное объяснение того, как именно воздействие данного фактора вызывает развитие заболевания. Однако к месту можно вспомнить Шерлока Холмса, который говорил: «Отбросьте все невозможное, то, что останется, и будет ответом, каким бы невероятным он ни казался»[96]. Да и сам Хилл, выдвигая этот критерий, оговорил, что научные объяснения ограничиваются уровнем знания.

Шестой критерий – биологическая когерентность – тесно связан с предыдущим. Когерентностью называется степень соответствия предполагаемой причинной связи существующим теориям и знаниям. Проще говоря, объяснение механизма действия исследуемого фактора должно укладываться в рамки существующих научных представлений.

Седьмой критерий – экспериментальное подтверждение. Разумеется, эксперимент служит лучшим доказательством, но он не всегда возможен.