Тот факт, что нелеченая ВИЧ-инфекция заканчивается смертью приблизительно через десять лет, не является самым лучшим исходом для вируса. Разве не было бы более выгодным для него и его генетической информации, если бы ВИЧ прогрессировал более медленно? Естественный отбор благоприятствует генетическим вариантам, имеющим больше времени и возможности для половой передачи новым хозяевам. Здоровый хозяин более успешно распространяет вирусы в популяции. В отсутствие врачебного вмешательства мы могли бы ожидать, что это станет естественным исходом адаптивной эволюции ВИЧ-1 в будущем, но сегодня среди вирусных инфекций, поражающих человека, он новичок. Учитывая относительно долгий период коэволюции, мы можем надеяться, что скоро болезнь станет менее агрессивной и патогенной.

В 1981 году не было ни одной научной публикации о ВИЧ-1, потому что вирус не был выделен и идентифицирован. К 2014 году в год появлялось около 15 тысяч публикаций, посвященных этой теме. Сегодня мы имеем 300 тысяч опубликованных работ, пополнивших наши знания о ВИЧ-1. Несмотря на крошечные размеры, вирус с геномом, состоящим из одноцепочечной РНК длиной всего в 7,5 тысячи оснований, кодирующей меньше двадцати белков, стал самой изучаемой биологической сущностью нашего времени.

Итак, почему этот новооткрытый лентивирус вызывает у своих жертв неизлечимое и коварное заболевание? Прежде чем ответить на этот вопрос, нам придется рассмотреть молекулярную биологию ретровирусов (семейство Retroviridae), способ существования которых уникален среди вирусов, поражающих эукариотические клетки (Coffin, Hughes, Varmus, 1997). Несмотря на то что их геном состоит из РНК, они реплицируются с помощью ДНК интермедиата, который включается в хромосому инфицированной клетки. Этот процесс обратной транскрипции и включения генома осуществляется при посредстве РНК-зависимой ДНК-полимеразы (называемой обратной транскриптазой) и интегразы, которые являются компонентами вирусного нуклеокапсида. Обратная транскрипция, приводящая к синтезу двухцепочечной ДНК-копии вирусной генетической информации, происходит в цитоплазме клетки. Затем эта ДНК транспортируется в ядро, где интеграза включает ее в ДНК клетки. Получившийся в результате провирус служит базовым лагерем для образования вирусов в инфицированной клетке. Провирус транскрибируется РНК-полимеразой-II клетки-хозяина, в результате чего образуется матричная РНК для синтеза белка и образования генома нового вируса, готового к упаковке в инфицирующие вирионы. В большинстве клеток человеческого организма ВИЧ-1 ведет себя как цитолитический вирус. Те клетки, которым посчастливилось уцелеть после инфицирования ВИЧ-1, хранят в своем геноме копию вируса, которая передается дочерним клеткам. Ретровирусные провирусы обладают некоторыми признаками, характерными для профагов бактериофагов, но по другим признакам сильно от них отличаются. И провирусы, и профаги наследуются дочерними клетками и могут после индукции стать источниками инфекции, но провирус ретровируса является облигатным интермедиатом при литической репликации вируса. Напротив, фагам нет необходимости образовывать профаг для того, чтобы реплицироваться литически. Это отделяет ретровирусы от всех остальных вирусов эукариотических клеток. Это свойство имеет значимые последствия для эволюции геномов позвоночных животных, о чем мы более подробно поговорим в главе 14.

Вирусная частица ВИЧ-1 состоит из тороидального нуклеокапсида, одетого в липидную оболочку, инкрустированную копиями единственного вирусного оболочечного гликопротеина (белка env), состоящего из двух субъединиц – gp40 и gp120. Env является единственным вирусным белком, находящимся на поверхности вирусных частиц, и главным антигеном, против которого иммунная система хозяина вырабатывает антитела. Белок составлен из консервативных каркасных участков и вариабельных участков. Вариабельные участки «видны» иммунной системе хозяина, но они непрерывно изменяются, избегая тем самым контакта с циркулирующими антителами. Функционально важная часть белка либо свернута в маскирующие складки, либо прикрыта углеводными модификациями аминокислот на выступающих на поверхность белка участках. Вариабельные участки можно считать «ложным аэродромом» для сил иммунной системы. Белок env – это хамелеон, кодирующая его нуклеотидная последовательность является самым изменчивым геном из известных биологам-эволюционистам (Holmes et al., 1992; Rambaut et al., 2004). Этот белок обеспечивает проникновение вируса в клетку, связываясь со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Вирус предпочитает CD4 антиген-положительные T-лимфоциты (CD4+T-клетки). Вирусный env вначале распознает и связывает белок CD4 на поверхности клетки, но не с его помощью осуществляется проникновение в нее, env должен вступить во взаимодействие со вторым белком – корецептором. Разные линии вируса демонстрируют предпочтение к одному из двух корецепторных белков: R5 тропических вирусов, которые используют рецептор CCR5 для входа в клетку, или X4 тропических вирусов, которые используют рецептор CXCR4 для входа в клетку. Некоторые CD4+T-клетки имеют на своей поверхности оба рецептора, но в большинстве случаев присутствует рецептор какого-то одного типа, а это значит, что тропизм к вирусам R5 или X4 определяет диапазон клеток-хозяев, которые могут быть поражены вирусом. Соединение env с CD4 запускает конформационные изменения в этом белке, который в этот момент открывает замаскированные участки, чтобы связаться с корецептором. Часть белка env, называемая пептидом слияния, занимает нужное положение и прободает мембрану клетки-хозяина, в результате чего вирусная оболочка сливается с плазматической мембраной клетки. Вирусный нуклеокапсид проникает в цитоплазму клетки. Эта сложная, отработанная «тактика плаща и кинжала» дает возможность выполнять главную стратегию, которая позволяет защитить эволюционно консервативную часть вируса, отвечающую за проникновение в клетку, от распознавания и уничтожения иммунной системой организма-хозяина.

Начало конца ВИЧ-инфекции происходит на достаточно ранних стадиях заболевания, которое продолжается в течение приблизительно десяти лет и заканчивается полным поражением иммунной системы и развитием СПИДа. Вирус особенно охотно инфицирует активированные CD4+T-клетки, на поверхности которых очень много CD4 и CCR5-корецепторов. Во время острой фазы инфекции ВИЧ-1 вирус избирательно поражает популяции активированных CD4+T-клеток в слизистых оболочках, выстилающих стенки кишечного тракта и половых путей, а также в кишечных лимфатических узлах (Hel, McGee, Mstecky, 2006). Важным аспектом патогенеза ВИЧ-1 является избирательное поражение иммунокомпетентных клеток. Те T-клетки, которые накапливаются в месте внедрения инфекции и обладают специфичностью в отношении вирусных антигенов, активируются ими и становятся удобными клетками-мишенями, пригодными для размножения вируса. Вирус эффективно заманивает предпочтительные для него клетки в ловушку. По мере прогрессирования инфекции инфицированные T-клетки движутся к дренирующим лимфатическим узлам, которые густо заселены клетками-мишенями. Начинается систематическое и планомерное уничтожение иммунной системы организма; первичной популяцией клеток, атакованных вирусом, являются хелперные CD4+T-клетки, которые совместно с другими иммунокомпетентными клетками поддерживают эффективность клеточного и гуморального иммунитета. Об ухудшении состояния больного, инфицированного ВИЧ-1, свидетельствует прогрессирующее снижение содержания в крови CD4+T-клеток и ослабление их хелперных функций. Подсчет CD4-клеток в 1 кубическом миллиметре плазмы крови используют в качестве суррогатного диагностического метода для мониторинга прогрессирования инфекции у больного. Несмотря на то что в хронической стадии заболевания число инфицированных T-клеток остается небольшим в сравнении с их общим числом, вирус поражает иммунную систему на многих уровнях. Организм теряет способность к восстановлению популяции нормально функционирующих CD4+T-клеток и к осуществлению эффективного хелперного и цитотоксического Т-клеточного ответа. Эффекторные цитотоксические Т-клетки ослабляют ответ на вирусные антигены; нарушается функция иммунной системы и становится клинически явным приобретенный иммунодефицит.