Тем не менее есть один тип антиоксидантов, который все еще борется за звание продлевающего жизнь, – это препараты, нацеленные конкретно на митохондрии. Митохондрии, будучи местом большей части производства АФК в организме, также выступают одной из главных мишеней их разрушительной силы, которая повреждает внешнюю «кожу», известную как митохондриальная мембрана, производящий энергию механизм и ДНК (ДНК митохондрии, как вы помните, небольшой длины вне основного хранилища ДНК, найденного в ядрах наших клеток). Это означает, что они подвергаются непропорциональному риску со стороны свободных радикалов и что защита от этого повреждения может оказаться несоразмерно полезнее для нас, чем неразборчивое впитывание свободных радикалов по всей клетке.

В статье 2005 года сообщалось о результатах, полученных в экспериментах на мышах, которые были генетически модифицированы дополнительными копиями гена антиоксидантного фермента каталазы, но изменены таким образом, чтобы он попал в митохондрии. В результате они жили на 20 % дольше, чем обычные грызуны, со средней продолжительностью жизни 32 месяца, а не 27. Последующая работа на мышах показала, что каталаза, направленная на митохондрии, может снизить риск развития рака у старых мышей, замедлить прогрессирование возрастных проблем с сердцем, уменьшить выработку бета-амилоида и продлить жизнь мышиных моделей болезни

Альцгеймера, а также улучшить мышечную функцию у старых грызунов.

Существует также несколько антиоксидантных препаратов, направленных на митохондрии. Вероятно, наиболее продвинутым является MitoQ, который добрался до клинических испытаний на людях. Один эксперимент показал, что он может помочь уменьшить воспаление печени у пациентов с гепатитом С, другой – что он улучшает функцию кровеносных сосудов у здоровых людей старше 60 лет. Но третий продемонстрировал, что препарат не замедляет прогрессирование болезни Паркинсона, хотя это может быть связано с тем, что, как мы уже отмечали, люди с симптомами заболевания уже потеряли огромную долю дофаминергических нейронов. Интересно, что это может быть хорошим вариантом вмешательства для улучшения функции теломер: было показано, что обработка клеток с помощью MitoQ снижает скорость их укорачивания. Это подразумевает повреждение митохондриальными АФК ДНК теломер при сокращении их длины, а также количества делений клетки. В настоящее время проводятся дальнейшие клинические испытания MitoQ и подобных ему препаратов.

Другой вариант состоит в том, чтобы увеличить существующую способность организма к контролю качества митохондрий, чтобы попытаться избавиться от неэффективных «генераторов энергии» и позволить лучше функционирующим альтернативам делиться и занять их место. Выявляются препараты, способные усилить «митофагию», специфический для митохондрий тип аутофагии, о котором мы упоминали ранее. Одним из соединений является уролитин А, молекула, вырабатываемая кишечными бактериями при переваривании питательных веществ, содержащихся в нашей пище, которая, как было показано, увеличивает продолжительность жизни у червей, улучшает выносливость и мышечную силу у мышей и замедляет снижение когнитивных функций у мышиных моделей болезни Альцгеймера, а также улучшает функцию митохондрий у людей старше 60 лет. Другие претенденты на усиление митофагии – спермидин, один из миметиков ДО, которые мы обсуждали несколько глав назад, и добавки, способные увеличить концентрацию молекулы под названием НАД⁺, имеющей решающее значение для выработки клеточной энергии, важной для митофагии и, как известно, чья концентрация уменьшается с возрастом.

Однако вполне возможно, что добавление антиоксидантов или улучшение митофагии, по сути, смазывают сломанную машину – это что-то, что сгладит спад, но в итоге не сможет устранить его первопричину. К сожалению, найти фундаментальную причину ухудшения функций митохондрий с возрастом невероятно трудно. Чем больше мы узнаем о митохондриях, тем более странными и удивительными кажутся эти полуавтономные симбиотические животные в клетках и тем сложнее становятся их взаимодействия. Если существует единственная первопричина ухудшения функций митохондрий, то наиболее выраженным случаем, вероятно, являются мутации в их ДНК. Митохондрии, как вы помните, – единственная органелла наших клеток за пределами ядра, которая содержит собственную ДНК. И увеличение числа мутаций в ней достаточно, чтобы вызвать у мышей нечто, похожее на ускоренное старение. Вопрос, который нас действительно волнует, заключается в обратном: может ли уменьшение количества митохондриальных мутаций замедлить или обратить вспять процесс старения?

Как всегда, лучший способ выяснить это – исправить ситуацию и посмотреть, что произойдет. Наиболее радикальной идеей предотвращения митохондриальных мутаций является аллотропная экспрессия – размещение резервной копии митохондриальных генов в клеточном ядре вместе с остальной частью нашей ДНК. Хотя это может напоминать диковинный метод генной инженерии, на самом деле это завершение работы, которую эволюция начала, но так и не смогла закончить. История происхождения митохондрий достаточно необычна. Считается, что они впервые появились более миллиарда лет назад, когда невероятно далекий одноклеточный предок поглотил отдельный организм, после чего началось симбиотическое партнерство, которое продлится миллион тысячелетий. Эта поглощенная будущая митохондрия имела полный набор собственной ДНК, но за прошедшие эоны[68] почти все ее гены либо были потеряны, либо мигрировали в клеточное ядро. Одна из причин, по которой подобный метод кажется перспективным, заключается в том, что это более безопасное место для хранения ДНК – где она будет находиться вдали от всех неприятных свободных радикалов, которые производят митохондрии, реплицироваться гораздо реже и защищаться более эффективными механизмами репарации ядерной ДНК. Идея терапевтического перемещения митохондриальных генов в ядро не совсем нова. Впервые это было сделано в 1980-х годах, когда дрожжевые клетки, лишенные митохондриального гена ATP8, получили копию в ядре, которая была успешно перенесена в их митохондрии. С тех пор эксперимент превратился в серьезный метод лечения наследственных митохондриальных заболеваний, при которых мутации в митохондриальной ДНК могут вызвать проблемы различной степени тяжести: от истощения во время физических упражнений до внезапной смерти через несколько дней после рождения. Дальнейший шаг – основанное на этой идее лечение митохондриального заболевания глаз, называемого наследственная оптическая нейропатия Лебера. На заключительном этапе клинических испытаний появились некоторые трудности, но первоначальный успех на клетках, мышах и кроликах говорит о том, что, даже если эта специфическая формула не работает на людях, в ней по крайней мере что-то есть.

Идея переместить все митохондриальные гены в ядро для борьбы с мутациями в процессе старения, а не только с одной из них, вызывающей конкретную митохондриальную болезнь, пришла от Обри ди Грея, с которым мы познакомились в Главе 4 как с отцом «Стратегий достижения пренебрежимого старения инженерными методами» (SENS). Соответственно, до сих пор именно его Исследовательский фонд SENS продвинулся дальше всех в исследовании этого вопроса. Удалось успешно восстановить функцию клеток в пробирке с митохондриями, у которых не хватает двух генов, обеспечив им резервную копию в ядре, и совсем недавно заставить все 13 митохондриально закодированных генов работать в той или иной степени в ядре, оптимизировав их генетический код.