Мутагенез — одно из самых фундаментальных биологических явлений. Геномы всех без исключения живых существ подвержены мутациям. Случайные изменения в последовательности нуклеотидов ДНК возникают как во время репликации ДНК, так и в промежутках между актами репликации (например, под действием ультрафиолетового излучения и других мутагенов). Большинство мутаций сразу исправляется специальными системами починки (репарации) ДНК, но даже самые сложные и совершенные системы репарации не обеспечивают стопроцентную защиту.

Темп мутагенеза сильно различается у разных организмов, однако ни у одного существа — от вирусов до человека — он не равен нулю. Этот факт может показаться тривиальным, но на самом деле он требует объяснений, и вот почему.

Как правило, среди не нейтральных (влияющих на приспособленность) мутаций гораздо больше вредных, чем полезных. Так получается по чисто вероятностным причинам: случайно испортить сложный работающий механизм или осмысленный текст гораздо проще, чем случайно его подправить. Следовательно, чем ниже темп мутагенеза, тем выше, при прочих равных условиях, будет средняя приспособленность потомков данного организма. Поэтому отбор, казалось бы, всегда должен благоприятствовать снижению темпов мутагенеза. Системы репликации и репарации под действием отбора должны становиться все точнее и эффективнее. Почему же они так и не стали абсолютно безошибочными?

Причин, скорее всего, две. Первую можно условно назвать экономической. Сверхточные системы репликации и репарации, по всей вероятности, были бы слишком дороги: громоздки, энергоемки, их работа замедляла бы репликацию или имела какие-то другие неприятные побочные эффекты. К тому же чем точнее работают эти системы, тем слабее давление отбора, направленного на их дальнейшее усовершенствование.

Вторая причина состоит, конечно же, в том, что полезные мутации тоже происходят, причем иногда — например, при резком изменении условий среды — вероятность того, что случайная мутация принесет пользу, оказывается не такой уж и низкой (это было очень наглядно показано в Исследовании № 4). Поэтому, хотя средняя приспособленность потомков у мутирующих организмов всегда ниже, чем у немутирующих, разброс приспособленности и максимальная приспособленность у первых выше. В результате в переменчивой среде преимущество будет на стороне мутирующих организмов не только в долгосрочной перспективе (тысячи и миллионы лет), но и в краткосрочной (в масштабе одного или нескольких поколений).

Так или иначе, мутации неизбежны, вредных среди них гораздо больше, чем полезных, и всему живому приходится с этим мириться (и, более того, к этому приспосабливаться). Мы, люди, не только не являемся исключением, но даже, вместе с остальными млекопитающими, сильно опережаем большинство живых существ по темпам мутагенеза в расчете на особь за поколение (рис. 36.1).

рис. 36.1. Скорость мутагенеза у разных организмов. По вертикальной оси — темп нуклеотидных замен (на миллиард пар оснований за поколение), по горизонтальной — размер генома (в миллионах пар оснований). Вверху — вирусы и прокариоты, внизу — эукариоты (на втором графике также показаны усредненные значения для бактерий и архей). Толстая черная линия соответствует уровню мутагенеза, равному одной мутации на геном за поколение. Видно, что у вирусов и прокариот чем больше геном, тем ниже темп мутагенеза, тогда как у эукариот наблюдается обратная зависимость. Видно также, что млекопитающие характеризуются экстремально высоким темпом нуклеотидных замен. По рисунку из Lynch, 2010a.

Геном Homo sapiens впервые был вчерне прочтен в 2000 году. С того момента началась новая эра в изучении мутационного процесса у нашего вида. Благодаря стремительному развитию технологий секвенирования и анализа геномных последовательностей сегодня мы знаем неизмеримо больше, чем в начале XXI века, о темпе мутаций, о закономерностях их распределения по геному, об их роли в развитии различных патологий и о других особенностях нашего мутагенеза, имеющих как теоретическое, так и практическое значение.

Темп мутаций зародышевой линии. Все мутации подразделяются на соматические (происходящие в соматических, то есть неполовых, клетках организма) и мутации зародышевой линии, меняющие геном половых клеток и передающиеся по наследству потомкам. С медицинской точки зрения важны оба типа мутаций, с эволюционной — вторые, конечно, важнее.

Первые оценки скорости, с которой возникают мутации в зародышевой линии у человека, были сделаны задолго до геномной эры, однако их точность была невелика. Сегодня для этого используют несколько подходов. Один из них — изучение родословных с целью подсчитать вновь возникающие мутации с четким фенотипическим эффектом и высокой пенетрантностью (то есть такие, которые меняют фенотип, во-первых, строго определенным образом, во-вторых — наверняка). Как правило, изучают мутации, вызывающие врожденные патологии — менделевские (передающиеся потомкам в соответствии с законами Менделя) наследственные болезни. Они наследуются по Менделю, потому что вызываются единичными мутациями, а не хитрыми комбинациями десятков и сотен «аллелей риска» в сочетании с факторами среды. В одном из исследований, основанных на этом подходе, темп однонуклеотидных замен у людей был оценен в 1,28 мутации на 100 млн пар оснований за поколение, или 1,28 × 10–8 на нуклеотид за поколение (Lynch, 2010b). Поскольку в диплоидном геноме человека примерно 6 млрд пар оснований, это соответствует 77 новым мутациям на геном за поколение.

Другой подход к оценке скорости мутирования основан на сравнении геномов человека и других приматов. Подсчитав различия в нейтральных (не находящихся под действием отбора) участках генома, нужно сопоставить результат со временем существования последнего общего предка сравниваемых видов (насколько это время можно оценить по палеонтологическим данным). Согласно нейтральной теории молекулярной эволюции, скорость накопления нейтральных генетических различий между видами в идеале определяется просто-напросто скоростью нейтрального мутагенеза (за одно поколение между двумя видами накапливается столько же различий, сколько новых мутаций возникает суммарно у среднестатистической особи первого вида и среднестатистической особи второго). Поэтому, зная время дивергенции, темп мутагенеза можно рассчитать по формуле m = D/2t, где D — число нейтральных различий между видами, t — время жизни последнего общего предка, измеряемое в «поколениях назад». Двойка в формуле появляется из-за того, что оба вида после расхождения накапливали мутации независимо друг от друга (обо всем этом подробно рассказано в нашей книге «Эволюция. Классические идеи в свете новых открытий»).