Динуклеотиды ЦГ отличаются тем, что входящие в их состав цитозины часто подвергаются метилированию. Метилированный цитозин в результате дезаминирования превращается уже не в урацил, а в тимин (Т) — законное основание, в норме входящее в состав ДНК. Обнаружить такую мутацию системам репарации гораздо труднее.

В результате частота мутирования цитозинов в динуклеотидах ЦГ примерно в десять раз выше нормы. Это, в свою очередь, приводит к неравной встречаемости аминокислотных замен. Из всех двадцати аминокислот в человеческих белках самым уязвимым является аргинин. Свыше 16 % всех аминокислотных замен, приводящих к наследственным болезням, — это замены аргинина. Этот факт, на первый взгляд загадочный, объясняется очень просто. Если посмотреть в таблицу генетического кода, легко убедиться, что все четыре кодона, начинающиеся со склонного к мутациям динуклеотида ЦГ, кодируют именно аргинин.

Характер мутагенеза (или, как говорят генетики, «паттерн мутирования») сам может эволюционировать под действием мутаций, отбора и дрейфа. Он немного различается не только у человека и шимпанзе, но даже у разных человеческих популяций. Например, сравнительно недавно, от 80 до 40 тысяч лет назад, изменился паттерн мутирования у предков нынешних европейцев, которые тогда как раз отделились от предков азиатов. А именно: у европейцев повысился темп возникновения мутаций в тринуклеотидах ТЦЦ. Эти тринуклеотиды стали чаще превращаться в ТТЦ (Harris, 2015).

Известно, что именно такие мутации чаще всего возникают в клетках кожи под действием ультрафиолета. Особенно характерны они для клеток меланомы. У европейцев кожа в ходе эволюции стала прозрачнее для ультрафиолета, чем у других человеческих популяций, поэтому учащение подобных мутаций в клетках кожи легко объяснимо. Но вот как эти мутации проникают в зародышевую линию, точно не известно. Одна из гипотез состоит в том, что ультрафиолет повышает частоту мутаций данного типа и в коже, и в половых клетках одним и тем же косвенным путем, способствуя деградации фолиевой кислоты. Дефицит этого витамина может приводить к сбоям в синтезе ДНК. Так или иначе, данный факт наглядно показывает, что характер мутагенеза в человеческих популяциях действительно подвержен эволюционным изменениям.

Соматические мутации и их медицинское значение. За жизнь человека клетки его тела делятся в общей сложности триллионы раз. Каждое деление сопряжено с риском соматических мутаций, да и в промежутках между репликациями молекулы ДНК могут повреждаться. В тканях, клетки которых делятся особенно интенсивно (например, в кишечном эпителии), к 60 годам должна присутствовать, хотя бы в одной клетке, едва ли не каждая из всех возможных точечных мутаций. Разнообразие соматических мутаций выше, чем наследственных, потому что первым, чтобы не оказаться немедленно отбракованными отбором, достаточно быть совместимыми с жизнью всего-навсего одной клетки, тогда как вторые требуют совместимости с жизнью целого организма.

Хотя соматические мутации не передаются по наследству, их медицинское значение очень велико. Давно известно, что они играют ключевую роль в развитии различных видов онкологических заболеваний. В последние годы стало ясно, что соматические мутации вызывают и многие другие болезни. Например, выяснилось, что соматические мутации в генах PIK3CA, AKT3 и mTOR вызывают гемимегалэнцефалию — одностороннее увеличение и нарушение функций одного из полушарий мозга, что к тому же повышает риск развития эпилепсии. Сравнительно небольшая доля мутантных клеток способна нарушить работу обширных областей коры: у пациентов с дисфункцией целого полушария мутацию могут нести лишь 8–35 % клеток мозга. По-видимому, соматические мутации лежат в основе и многих других патологий центральной нервной системы (Poduri et al., 2013).

На пути к пониманию фенотипических эффектов мутаций. Конечной — и едва ли достижимой в обозримом будущем — целью изучения человеческих мутаций является создание их полного каталога с указанием влияния каждой мутации на фенотип. В идеале хорошо бы еще разобраться во взаимном влиянии разных мутаций друг на друга, но до полного каталога таких взаимодействий пока еще слишком далеко.

Эффекты мутаций изучают на трех уровнях, которые можно условно назвать молекулярным, медицинским и эволюционным. В первом случае речь идет о том, как та или иная мутация влияет на экспрессию гена или функцию белка. Во втором — о том, как она влияет на вероятность развития тех или иных заболеваний. В третьем — как она влияет на приспособленность (репродуктивный успех). Конечно, это взаимосвязанные вещи, но корреляции между ними нестрогие. Скажем, мутации, вызывающие «старческие» болезни, вряд ли будут вредными с эволюционной точки зрения — они не скажутся на репродуктивном успехе. Хотя в определенных социально-экономических условиях могут и сказаться: например, если дети тратят свои ресурсы на уход за немощными родителями вместо того, чтобы растить собственных детей, или если забота бабушек и дедушек заметно повышает выживаемость внуков. Ослабление функции какого-нибудь фермента может отразиться на здоровье человека в одних условиях среды, но никак не проявиться в других, и так далее. Все три типа исследований сталкиваются с большими методологическими трудностями, поэтому пока мы имеем более или менее детальную информацию лишь по небольшому числу мутаций.

Например, выяснение молекулярных эффектов мутаций — это чрезвычайно кропотливая работа, которую, однако, можно проводить в пробирке. В итоге, потратив неимоверное количество сил и средств, можно получить более или менее полный мутационно-функциональный спектр для какого-нибудь белка. На илл. XI (см. цветную вклейку) показаны результаты исследования того, как разные аминокислотные замены отражаются на функции регуляторного белка BRCA1 (Starita et al., 2015). BRCA1, пришивая убиквитин (особый маленький белок) к другим белкам, регулирует репарацию ДНК и играет важную роль в защите от онкологических заболеваний.

Это исследование, с одной стороны, впечатляет своей грандиозностью, с другой — наводит на грустные мысли о том, сколько же сил нужно потратить, чтобы получить хотя бы такие простенькие, одношаговые «адаптивные ландшафты» для всех человеческих белков и всех единичных мутаций, не говоря уж об их комбинациях (см. Исследование № 2). Но эта работа необходима, если мы хотим приблизиться к ответу на ключевой вопрос о соотношении генотипа и фенотипа. Без такого знания мы не сумеем разработать технологии, которые позволят в будущем заменить естественный отбор (на него в современных человеческих популяциях надежда плохая; см. Исследование № 40) целенаправленным редактированием генома, чтобы остановить накопление генетического груза и даже, возможно, улучшить человеческую природу.

Для понимания наших эволюционных перспектив важно не только иметь максимально точные оценки скорости мутирования, но и знать, от каких факторов зависит число новых мутаций в геномах разных людей и нельзя ли на него как-то повлиять. В последние годы наконец появилась возможность оценивать темп мутагенеза не косвенными методами (о которых говорилось в Исследовании № 36), а напрямую, сравнивая геномы детей и родителей. В 2017 году исландские генетики выполнили беспрецедентное по масштабу исследование, изучив полные геномы 1548 троек, каждая из которых включала пару родителей и их ребенка. Оказалось, что среднестатистический новорожденный получает 70 новых мутаций, которых не было у родителей, причем 80 % мутаций приносит сперматозоид и только 20 % — яйцеклетка. Подтвердился быстрый рост числа новых мутаций с возрастом отца: каждый год жизни отца прибавляет его потомству в среднем 1,5 мутации. Возраст матери тоже влияет на число мутаций у потомства, но не так сильно: каждый год жизни матери обходится потомству примерно в 0,4 дополнительных мутации. Распределение «материнских» мутаций по геному оказалось неравномерным: в нескольких участках частота их возникновения резко повышена. По-видимому, это связано с тем, что в этих участках чаще всего рвутся хромосомы в стареющих ооцитах. Похожий рисунок распределения «материнских» мутаций характерен для шимпанзе и горилл, но не для орангутанов.