Эллисон не брался изучать рак. «Совсем не об этом шла речь», — говорит он; Эллисон взялся выяснить, как работают Т-клетки[684]. Но о раке не забывал: из-за этой болезни он потерял мать, двоих дядьев, а позднее — и брата — и не понаслышке представлял себе чудовищные побочные эффекты облучения и химиотерапии. Он рано окончил школу, пошел в колледж в шестнадцать лет и уже тогда понимал, что хочет быть ученым. В то время только-только выяснилось, что Т-клетки — это особый тип белых кровяных телец[685]. Именно при изучении роли различных рецепторных белков на поверхности Т-клетки Эллисон вместе с другими учеными обнаружил систему тормозов у этих клеток.

То и дело говорят, что дорога в тысячу миль начинается с первого шага[686]. Но выявить тот самый первый шаг к любому научному ви`дению особенно трудно, потому что каждая новая гипотеза основана на предшествующих. Открытие Эллисона не было исключением. Как мы уже говорили в главе 1, Чарлз Джейнуэй осознал, что присутствие чего-то, прежде никогда в организме не находимого, не может быть единственным призывом к иммунному ответу: необходим второй сигнал. Для Джейнуэя этим вторым сигналом виделось определение микробов; для Полли Мэтцингер, как мы узнали в предыдущей главе, — определение чего-то опасного. В главе 2 мы узнали, как Ралф Стайнман обнаружил, что дендритные клетки особенно ловко засекают микробов. Когда им это удается, они отправляют сигнал Т-клеткам о том, что обнаружен микроб, — тем самым обеспечивая второй сигнал, нужный для запуска иммунного ответа, — показывая на своей поверхности костимулирующие белки. Эти белки на дендритных клетках подходят к рецепторным белкам на поверхности Т-клеток, как ключ — к замку, и, по сути, раскрывают потенциал Т-клетки[687]. Наверное, можно сказать, что путь Эллисона начался здесь: с определения второго рецепторного белка на поверхности Т-клетки, который подозрительно похож — примерно на 30 % совпадает — на тот, который был «отперт» костимулирующими белками, но чья роль в нашей иммунной системе оставалась загадкой.

Этому загадочному рецептору дали особенно затейливое имя: молекула 4, ассоциированная с цитотоксическим Т-лимфоцитом, или CTLA-4, а номер у нее такой потому, что ее обнаружили четвертой по счету в ходе определения молекул, связанных с Т-клетками. (А еще это регистрационный номер «порше» Эллисона[688]. Надо полагать, спрос на автомобильный номер CTLA-4 куда меньше, чем, скажем, на имя ученого — «Джим».) Эллисон открыл CTLA-4 не в одиночку: ее нашли в 1987 году в лаборатории Пьера Голстэна в Марселе, в рамках тогдашней работы лаборатории по открытию генов, активных исключительно в Т-клетках и ни в каких других белых кровяных тельцах[689]. Голстэн не стал дальше возиться с обнаруженной CTLA-4 и выяснять ее роль. Он просто показал, что есть такая на поверхности Т-клетки, задействованной для участия в иммунном отклике, — тогда как ее нет у Т-клеток, находящихся в покое, ожидающих сигнала о неполадках. Следовательно, эта молекула так или иначе значима, лишь когда иммунный ответ происходит. Негусто, но интригует.

Вспомнить, кто что сделал для разгадки CTLA-4, непросто[690]. Когда в 2015 году Эллисон получил престижную медицинскую награду за свою работу, в статье «Нью-Йорк Таймз» прокомментировали, что признание отдельной личности создает ложную картину того, как возникают новые лекарства, — на том основании, что анализ предыдущих исследований, процитированных в статьях Эллисона, показывает: это открытие опиралось напрямую на работу 7000 других ученых из 5700 организаций[691]. И это не считая врачей и пациентов, занятых в клинических испытаниях затеи Эллисона — и не считая людей из фармацевтических компаний, превративших лабораторную молекулу в лицензированный препарат. Впрочем, как писал один маститый иммунолог: «Редко когда такой головокружительный переворот можно проследить до какого-то отдельного человека, однако изобретение терапии контрольной точки было бы крайне маловероятным, если бы не усилия Джеймза Эллисона»[692]. По-моему, обе точки зрения верны. Лекарство растят всем миром — и личным озарением отдельных людей.

Результаты экспериментов, направленных на выяснение, что CTLA-4 делает в организме, были поначалу истолкованы в ключе, сообразующемся с прогнозами: этот белковый рецептор помогает стимулировать Т-клетки. В конце концов, он же очень похож на другой стимулирующий рецептор, а такого рода избыточность встроена в иммунную систему — в ней множество разных молекул и клеток наделены пересекающимися задачами, вероятно, чтобы поддерживать силу иммунной системы: такие избыточные меры гарантируют, что, если микроб станет мешать работе какого-то одного компонента, велика вероятность, что его задачи все равно выполнит какой-нибудь другой компонент. Но в 1994 году Джефф Блустоун и его исследовательская группа в Университете Чикаго — под музыку Брюса Спрингстина, игравшую в лаборатории[693], — выявила, что CTLA-4 вроде бы выполняет совершенно противоположные от ожидаемых задачи.

В то время группа Блустоуна произвела антитело, способное блокировать рецептор CTLA-4 (в то же самое время, когда Ян Вильчек создал антитело против цитокина ФНО, о чем шла речь в главе 4), и это позволило им проверить, что произойдет с Т-клеткой, если вывести из строя CTLA-4. Генеральной задачей лаборатории был поиск способов останавливать иммунный ответ и тем самым устранять трудности, возникающие при пересадке органов или аутоиммунных болезнях. Как и все остальные, Блустоун решил, что CTLA-4 — скорее всего, стимулирующий рецептор, то есть тумблер включения, а его блокировка придаст иммунной системе меньшую действенность.