И даже такие очевидные генетические нарушения, как кистозный фиброз (КФ), как выяснилось, имеют не такой простой механизм, как казалось в 1980-х годах. Этим очень неприятным заболеванием, вызывающим накопление слизи в легких и дыхательных путях, что, естественно, приводит к затруднению дыхания, страдают примерно 70 тысяч людей во всем мире. Хотя современные методы лечения значительно улучшили качество жизни таких больных, их продолжительность жизни по-прежнему намного меньше, чем в среднем, и редко кто из них доживает до 50 лет. Мы давно знаем, что КФ – генетическое заболевание, передающееся из поколения в поколение предсказуемым образом. В 1980-х годах был идентифицирован ген CFTR, ответственный за появление заболевания: если он короткий, как у большинства больных, или поврежден каким-то иным образом, функция легких серьезно нарушается. Эта болезнь передается по аутосомно рецессивному механизму, то есть поврежденный ген находится на одной из неполовых хромосом, и человек заболевает при наличии двух аномальных копий. Мы знали все это задолго до расшифровки генома человека, главным образом, в результате изучения семейного анамнеза. У носителей одной аномальной копии CFTR нет никаких симптомов болезни, но в семье, где оба родителя являются носителями, с вероятностью 25 % может родиться больной ребенок с двумя аномальными копиями гена[97]. Это классическое распределение Менделя, и в 1980-х годах генетики активно изучали это заболевание с понятным характером наследования.

Примерно 75 % больных КФ на Западе имеют одинаковую мутацию, однако болезнь проявляется с разной силой. Не у всех пациентов с этой мутацией возникают одинаковые симптомы, что является следствием случайных вариаций или каких-то неучтенных различий между людьми. Осенью 2015 года в результате большой работы, направленной на разгадывание загадок этой генетической болезни, было выявлено пять генетических факторов, не являющихся частью гена CFTR, но значительно влияющих на симптомы заболевания. Мы не знаем, как эти генетические вариации связаны с течением болезни – они находятся на другой хромосоме (что, кстати, не редкость для функционирования нашего генома). Хромосомы – это не случайное скопище генов. Любое живое существо имеет строго определенное число хромосом, и у человека этот набор сформировался миллионы лет назад. Каждый человек наследует по одной хромосоме с одинаковыми генами от матери и от отца. Причем родители передают потомству крупные фрагменты хромосом, а не отдельные гены вперемешку. Но при этом в строении хромосом нет никакого логического плана, и важность тех или иных генов никак не связана с их организацией на хромосомах. Однако теперь мы знаем о существовании дополнительных элементов (и их число будет расти), которые оказывают влияние через этот конкретный ген, и это одновременно и удивительно, и естественно.

Удивительно по той причине, что кистозный фиброз мы начали изучать давно, задолго до начала проекта «Геном человека». Но в то же время это совершенно естественно, поскольку именно такой становится современная генетика. Даже те немногие гены, которые, как казалось, имеют единственную и понятную функцию и за проявлением которых можно следить по семейному анамнезу, как за горохом Менделя, на самом деле, действуют не в одиночку и не изолированы от остального генома. На их функцию влияют другие гены, иногда расположенные совсем в другой части генома.

И это лишь одно небольшое исследование среди тысяч подобных исследований. Наши новые знания о КФ получены благодаря развитию новых методов геномики. Стандартные методы идентификации генов и выяснения их функции заключались в изучении больных людей и попытках нащупать корень проблемы. Эти первые гены, ответственные за конкретные заболевания, были обнаружены в результате секвенирования похожих последовательностей геномов людей из тех семей, в которых встречаются эти заболевания. В 1980-х и 1990-х годах это было долгим делом, но за время выполнения проекта «Геном человека» технология значительно изменилась.

Когда процесс секвенирования ДНК ускорился и упростился, мы смогли работать иначе: мы стали рассматривать максимально большую выборку людей с одним и тем же признаком (или заболеванием), а затем анализировать всю их ДНК, чтобы найти нечто, что отличает их от других людей.

В поисках элементов, влияющих на развитие КФ, исследователи проанализировали геномы 6000 пациентов и просканировали в них тысячи вариабельных участков. После статистической обработки было выявлено пять вариаций, влияющих на развитие болезни. Это просто участки ДНК, которые у больных людей отличаются от аналогичных участков здоровых людей.

Данный метод скрининга называется полногеномным поиском ассоциаций (Genome-Wide Association Studies, GWAS). Вариабельные участки не обязательно раскроют причину заболевания, но покажут, что в этом участке генома есть нечто необычное. Тысячи людей, тысячи участков естественных генетических вариаций, распределенных по 23 парам хромосом. Если вы сравните эти участки генома у двух любых людей, вы обнаружите множество отличий. А если вы сравните геномы 1000 человек, отличий будет еще больше, однако в целом они будут укладываться в общую картину генетических вариаций в популяции. Но если у всех этих людей есть некий общий признак, какие-то различия будут достаточно заметными[98].

Результаты GWAS представляют в виде так называемых «манхэттенских графиков», напоминающих ряд небоскребов. Если ваш образец – люди без общих специфических признаков, на графике вы получите 23 примерно одинаковых по высоте блока, соответствующих отдельным хромосомам и состоящих из тысяч точек (вариаций). Но если у всех есть некое особое свойство, например все больны кистозным фиброзом, в некоторых блоках появляются отдельные шпили. И в соответствующем участке ДНК может скрываться одна из причин заболевания. Это исследование выявляет наличие связи, но не идентифицирует причину проблемы как таковую. Если повезет, анализ GWAS может выявить пик в известном участке генома и даже известного гена, и тогда можно показать, что данная вариация и является причиной конкретного нарушения. Если вновь прибегнуть к сравнению генома с картой мира, это равносильно тому, что вы воткнете в землю флажок и объявите не только, что проблема кроется здесь, но что посланные на место специалисты обнаружили движение тектонических плит или отравленный источник воды. Однако гораздо чаще GWAS позволяет воткнуть в землю десятки или даже сотни таких флажков, но когда мы направляем на место специалистов, они не находят либо ровным счетом ничего особенного, либо множество небольших изменений, которые, по-видимому, оказывают кумулятивное действие.