Результаты первого такого анализа были опубликованы в 2005 году. Анализ геномов 93 человек с болезнью сетчатки позволил обнаружить подозрительный участок на хромосоме 1. Был выявлен ген, содержащий эту последовательность, и в результате тщательного статистического анализа было показано, что она встречается примерно у 43 % людей с возрастной дегенерацией макулы. Со времени этого первого исследования возможности метода значительно расширились.

Важный прорыв был совершен в 2007 году, когда фонд Wellcome Trust финансировал гигантское исследование с участием 50 лабораторий. Были просканированы геномы 17 тысяч пациентов с семью различными нарушениями (ишемическая болезнь сердца, диабет 1-го и 2-го типа, гипертоническая болезнь, биполярное расстройство, болезнь Крона и ревматоидный артрит), проанализированы 500 тысяч SNP и выявлены сотни новых генов, оказывающих небольшое, но ощутимое влияние на степень развития этих распространенных заболеваний.

Кроме того, это исследование установило планку на будущее. С тех пор бесконечные вариации генома были обнаружены в выборках еще большего размера. А чем больше у нас данных, тем более подробную информацию о нашем генетическом строении мы можем получить.

В мае 2016 года было предпринято исследование ДНК 300 тысяч человек. Цель проекта заключалась в поиске генетических маркеров, указывающих, как долго человек продолжает обучение. Исследователи обнаружили 74 статистически значимые маркера. Эти генетические особенности лишь в очень малой степени влияют на то, почему люди стремятся получить наиболее полное образование, но, тем не менее, ДНК – дополнительный фактор в этом деле, наряду с мотивацией, влиянием семьи, уровнем интеллекта и массой других факторов.

Иногда геномные анализы проводят на чипах: тысячи природных вариаций генома наносят на маленькую стеклянную пластинку, к которой затем добавляют тестируемую ДНК. Там, где происходит совпадение, фрагменты ДНК слипаются, и это выявляется с помощью нескольких последовательных химических реакций. Таким путем можно обнаружить природные вариации генома, связанные с тем или иным признаком или заболеванием. В последнее время по результатам анализа GWAS ежегодно публикуется несколько сотен статей. В январе 2016 года, через 11 лет после исследования геномов 93 пациентов, были опубликованы результаты гигантского международного проекта по изучению возрастной дегенерации макулы: методом GWAS были проанализированы геномы 16 тысяч пациентов, и обнаружено 52 варианта последовательностей в 34 участках генома.

Следует заметить, что анализы такого рода постоянно подвергаются критике. Иногда по техническим причинам, иногда из-за слабой постановки эксперимента при невероятной легкости, с которой теперь делается подобная работа. Но, наверное, самый важный вывод, который следует из подобных экспериментов, заключается в том, что наши предположения в который раз оказываются ошибочными. Эти исследования показывают, что в генетике существует глубочайшая тайна, о которой мы даже не подозревали.

Тайна отсутствия наследуемости

Многие думали, что в целом одинаковые болезни имеют одинаковые генетические причины. Это предположение родилось из того же непонимания, которое на заре геномной эры заставляло нас завышать предполагаемое число генов в геноме.

Выяснилось, что все не так. Очень многие небоскребы, высящиеся на «манхэттенских графиках» GWAS, скорее подобает сравнивать не с высочайшими зданиями Нью-Йорка или даже Лондона, а с силуэтами домов Оксфорда или Кембриджа.

Болезни, о которых мы знали на основании семейного анамнеза или изучения близнецов и которые имели явный наследственный компонент, дали совсем немного высоких пиков, указывающих на аномальный ген. Зато они дали десятки или даже сотни маленьких пиков, подчас в пределах статистической ошибки, но достаточно частых. О многих из этих вариаций мы знали, но не воспринимали их в качестве важных этиологических признаков. Представьте, что вы читаете статью и не соглашаетесь с общей идеей, однако не можете найти ни одной конкретной ошибки. Общий смысл искажен, но конкретные ошибки невидны или незначительны.

Поэтому результаты анализа GWAS заставили нас крепко задуматься. Мы не нашли генетических причин болезней или каких-то других признаков, о которых знали на протяжении сотни лет, начиная с Фрэнсиса Гальтона. Для изучения наследования Гальтон хотел использовать природные клоны – идентичных близнецов. Как вы знаете, близнецы бывают двух типов – гомозиготные и гетерозиготные (на семейном дереве гетерозиготных близнецов обозначают двумя линиями, выходящими из общей точки, а гомозиготных – замкнутым треугольником). Гомозиготные близнецы идентичны: они появляются из эмбриона, разделившегося на две независимые группы клеток на очень ранней стадии после зачатия. Гетерозиготные близнецы развиваются из двух разных яйцеклеток, оплодотворенных одновременно, и поэтому похожи друг на друга не больше, чем обыкновенные братья и сестры, им просто пришлось делить пространство в утробе матери.

В 1874 году Фрэнсис Гальтон разослал семьям и управляющим различными госпиталями вопросник с целью «собрать данные, чтобы оценить вклад “природы” и “воспитания” в развитие тела и разума взрослых людей, подразумевая под “природой” все врожденные признаки, а под “воспитанием” все влияние, оказанное на человека после рождения» – и получил 94 ответа, касающихся близнецов. Он не совсем понимал механизм наследования (это было до появления молекулярной генетики), но отметил, что в целом идентичные близнецы имеют одинаковый врожденный (то есть генетический) материал, так что все измеряемые различия между ними скорее следует объяснять влиянием внешних, чем природных факторов. Это простое предположение является основанием современной генетики.

С помощью сравнительного анализа Гальтон разработал научную модель, разделявшую вклад генетических и внешних факторов. Гены закладываются в момент зачатия и, следовательно, заданы изначально. На этом основании Гальтон сформулировал концепцию наследуемости, на которую все мы с тех пор опирались. Это хитрая идея и ужасное название, поскольку слово «наследуемость» напоминает слово «наследственность», имеющее обычный бытовой смысл, – и в значительной мере непонимание сути вопроса проистекает из терминологической путаницы[99]. Наследуемость – это мера того, в какой степени наблюдаемые в популяции различия можно объяснить генетическими факторами (а не влиянием окружающей среды). Довольно просто на словах, но чрезвычайно сложно на деле.

Давайте предположим, что все японцы рождаются черноволосыми. Это означает, что среди японцев нет вариаций по цвету волос, следовательно, наследуемость цвета волос в Японии равна нулю. Цвет волос – на 100 % генетический признак, но поскольку все люди имеют в этом смысле одинаковое генетическое строение, природных вариаций не существует (пока люди не начинают седеть, но об этом для простоты мы умолчим). Любые вариации цвета волос в Японии являются результатом окрашивания, но этот признак, очевидно, не относится к разряду генетических.