случаев избегала ковалентных соединений именно из-за их неизменности. Ученые предпочитали препараты, которые связываются с мишенью и отпускают ее. Несмотря на это, группа хотела синтезировать ковалентные соединения, но только в качестве зондов, чтобы выяснить, как ингибирование BTK влияет на клеточную систему, и утвердить этот фермент в качестве мишени. Эти ковалентные соединения должны были стать инструментами, а не кандидатами в лекарственные препараты. С целью разработки реального лекарства группа специалистов Celera также синтезировала ингибиторы, которые не прикреплялись к BTK.

В разгар этой высокотехничной работы у молодого креативного химика Чжэньин Пэна возникла идея создания соединения, и он ворвался в кабинет Пола Шпренгелера, химика-вычислителя. Высокий плотный мужчина с копной черных волос, Пан приехал в США из Китая в 1994 году после окончания Пекинского университета в Пекине по специальности "химия". В 2000 г. он получил степень доктора философии по органической химии в Колумбийском университете в Нью-Йорке и отправился в Стэнфордский университет для проведения постдокторантских исследований. Через два года Пан начал работать в химическом корпусе компании Celera в Южном Сан-Франциско.

Сидя в кабинете Шпренгелера, два химика проектировали молекулы Пана на компьютере. Они взяли двумерную структуру, которую Пан нарисовал на бумаге, и начали строить ее в трех измерениях. Химики Celera в Южном Сан-Франциско специализировались на подобном структурном проектировании. Весь процесс занял менее двух часов.

Работая в лаборатории, Пан генерировал химические реакции для синтеза необратимых соединений, разработанных им совместно со Шпренгелером. Пан создавал свои молекулы в течение нескольких дней. Затем его группа испытала одну из них на мышах и показала, что соединение успешно поражает BTK и блокирует его. Испытания также показали уменьшение проявлений ревматоидного артрита в мышиной модели.

Проблема Пэна заключалась в том, что никто в Celera не считал все это особенно важным. Зарождающаяся программа BTK никогда не попадала в поле зрения высшего руководства Celera. Вскоре Celera решила отказаться от всех разработок лекарственных препаратов, проводимых на предприятии в Южном Сан-Франциско, в том числе и от работы над BTK. Руководители Celera в Мэриленде решили выйти из бизнеса по производству лекарств и закрыли предприятие. Для Celera идея использования карты генома человека для создания лекарств оказалась тупиковой, что стало еще одной неудачной попыткой многих представителей биотехнологического бизнеса.

Тем не менее, перед тем как Celera закрыла свой филиал в Южном Сан-Франциско, необратимый ингибитор BTK компании Pan получил кодовое название CRA-032765.

 

Находясь в Саннивейле, Ричард Миллер все еще находился в поисках подходящей подачи. Он говорил с советом директоров Pharmacyclics о возможном поиске новых кандидатов в лекарственные препараты, но не был уверен, что делать дальше. "Отличные лекарства не растут на деревьях", - думал он про себя. Примерно в это же время, в марте 2006 г., ему позвонил Кен Брамельд, молодой химик-вычислитель из компании Celera.

Одним из преимуществ продолжения медицинской практики и работы в Стэнфордском медицинском центре было то, что Миллер имел возможность общаться с новыми поколениями врачей и исследователей и быть в курсе их идей. Казалось, что Миллер всегда находится рядом, сплетничает с новыми лечащими врачами и обменивается идеями с профессорами. Молодые врачи-резиденты регулярно обращались к Миллеру за советом по поводу своих пациентов, и им нравилось находиться рядом с ним. Он был невероятно ярким и располагающим к себе человеком. Брамельд связался с Миллером через эту сеть.

В пятницу днем Брамельд посетил Миллера в офисе Pharmacyclics в Саннивейле и попросил совета. Он объяснил Миллеру, что Celera решила отказаться от участия в разработке лекарств и прекратила всю свою деятельность в южной части Сан-Франциско. Большинство химиков и биологов, в том числе Чжэньин Пан, уже уволены. Большая часть здания химического корпуса погрузилась в темноту. До закрытия магазина оставалась лишь горстка сотрудников, большинство из которых проводили большую часть времени вне офиса в поисках новой работы. Штаб приказал им продать разработанные соединения. Это была распродажа. Брамельд задумался о том, что нужно сделать, чтобы найти вирусологические соединения, над которыми он работал, и, возможно, создать на их основе свою собственную компанию. Он обратился к Миллеру за советом.

Сидя за своим рабочим столом, Миллер поделился своим опытом и рассказал о бизнес-планах и способах финансирования. К этому времени у Миллера пробудилось собственное предпринимательское любопытство. Его не интересовали активы в области вирусологии, но интересовало, есть ли у Celera что-то еще, что могло бы подойти для Pharmacyclics.

"Расскажите мне, что еще у Celera лежит на полке", - сказал Миллер.

Брамельд рассказал о программе по созданию ингибиторов гистоновых деацетилаз, известных как HDAC, которая является наиболее продвинутой в компании Celera, а также о программе BTK, находящейся на ранней стадии.

Как только Брамельд вышел из кабинета, Миллер снял трубку.

В следующий понедельник Миллер приехал в офис Celera на юге Сан-Франциско. На встрече в 9 часов утра Миллер, как обычно, был прям и решителен. В конференц-зале группа сотрудников среднего звена Celera провела для Миллера слайд-презентацию своих терапевтических программ, уделив основное время ведущему препарату Celera - ингибитору HDAC, который уже проходит испытания на пациентах с лимфомой в первой фазе. Миллер заявил, что ему неинтересно слушать о вирусологических препаратах Celera . Команда Celera переключилась на обсуждение программы ингибиторов BTK, состоящей из обратимых и необратимых соединений и направленной на лечение ревматоидного артрита.

Миллер предложил идею: "Может быть, [ингибиторы BTK] будут хороши для лечения В-клеточной лимфомы?".

Представители компании Celera считали, что идея Миллера не сработает. Встреча закончилась через два часа.

Миллер занимался В-клеточной лимфомой, а его жена была специалистом по лимфоме. Новаторский препарат для лечения лимфомы, который он помог создать, - ритуксимаб - действует путем воздействия на определенные белые кровяные клетки (В-клетки) иммунной системы, которые становятся злокачественными. Ритуксимаб присоединяется к этим клеткам и удаляет их из циркуляции. Миллер отправился домой и задумался об этом. Может быть, нарушение функции и сигнализации В-клеток путем блокирования BTK может стать еще одним способом помочь больным раком крови? Уже велась новая, связанная с этой идеей работа, в том числе в стэнфордской лаборатории коллеги Миллера, Рона Леви, которую Миллер посещал еженедельно.

Подумав немного, Миллер позвонил в Celera и сказал, что заинтересован в покупке ингибитора HDAC. Он представлял наибольшую ценность, поскольку препарат уже прошел клинические испытания, то есть испытывался на пациентах. Миллер сказал, что ему также нужен препарат для борьбы со свертываемостью крови, а в конце разговора высказал еще одну просьбу. Он хотел, чтобы Celera добавила еще и препараты, ингибирующие BTK. Сделка состоялась быстро. У Pharmacyclics не было больших