его или получить на него лицензию. Теперь, как заявил Миллер в своем пресс-релизе, Pharmacyclics сосредоточится на ингибиторе HDAC и других препаратах-кандидатах, приобретенных у Celera.

Пока Миллер искал способы перевернуть эту страницу, он принял судьбоносное решение. Ни Миллер, ни Дагган, ни кто-либо другой в то время не осознавали всей важности этого решения. Но это решение сделает компанию Pharmacyclics значимой так, как никогда не делали попытки разработать тексафирины или терапию рака мозга . Миллер решил проверить идею, которая засела у него в голове с тех пор, как он предложил ее ученым компании Celera; он хотел испытать необратимый ингибитор BTK, который он приобрел у Celera, CRA-032765, на людях, страдающих лимфомой, а не ревматоидным артритом.

В этом решении была простая логика. Когда B-клетки борются с вирусами или бактериями, они получают сигнал мобилизоваться и размножиться в клоны для создания иммунной защиты. Но иногда эти сигналы нарушаются и неправильно стимулируют активацию аномальных В-клеток, даже если угрозы нет, вызывая раковые заболевания крови, такие как лимфома и лейкемия. Миллер, конечно, хорошо знал об этом, и несколько доказательств позволили предположить, что эти мутировавшие злокачественные В-клетки могут полагаться на сигнализацию, которая происходит через путь, проходящий через белок на поверхности В-клетки, известный как В-клеточный рецептор. Тирозинкиназа Брутона играет роль именно в этом сигнальном пути через рецептор В-клетки. Может быть, можно не дать злокачественным клеткам лимфомы сохранять жизнь и размножаться с помощью препарата, который надежно связывался бы с BTK и блокировал ее участие в этом пути? Это была всего лишь догадка, но Миллер хотел исследовать именно ее.

Компания Pharmacyclics приобрела две различные серии ингибиторов BTK: одна состояла из липких ковалентных соединений, необратимо связывающихся с ферментом, таких как инструментальное соединение CRA-032765; другая серия состояла из обратимых соединений. Эрик Вернер, один из химиков, перешедших в Pharmacyclics из Celera, работал над обоими соединениями в лаборатории компании, проводя лабораторные исследования, известные как скрининг-анализ, клеточные анализы и некоторые испытания на мышах.

Лабораторные работы мало что дали. Было трудно найти подходящие клеточные или животные модели. Однако Вернеру стало ясно одно: необратимые липкие соединения лучше блокируют сигнальный путь рецепторов В-клеток. Вернер рассказал о полученных результатах Миллеру, который согласился с тем, что им следует сосредоточиться на разработке необратимых, или липких, ингибиторов. Инструментальное соединение CRA-032765 оказалось наиболее перспективным. Молекуле было присвоено новое кодовое название PCI-32765, отражающее, что теперь она принадлежит компании Pharmacyclics.

Небольшое исследование Вернера, показавшее, что какое-то непонятное соединение отключает сигнальный путь, не могло ничего сделать для акций Pharmacyclics, которые упали примерно до 2 долларов. Но Миллер решил, что стоит попробовать PCI-32765 в небольшом клиническом испытании, в котором препарат будет испытан на больных лимфомой - таких больных, которых он еженедельно лечил в Стэнфорде, и которые, как он знал, нуждались в помощи.

 

ДАНИЭЛЬ ПОЛЛИЭЙ просто пытался сделать перерыв в работе Стэнфордского медицинского центра. Тридцатилетний молодой человек, интересующийся раком крови, появился в Стэнфордском медицинском центре в качестве научного сотрудника после окончания Прицкеровской медицинской школы Чикагского университета. Сын врача из Колумбуса (штат Огайо), Поллиа пытался сориентироваться в соперничестве и политике профессоров-большевиков. Во время своей стипендии он работал с Сандрой Хорнинг и часто сталкивался с ее мужем, Ричардом Миллером. В лице Миллера Поллиа нашел единомышленника. Он всегда с удовольствием проводил время с Миллером, и они хорошо ладили.

Одетый в галстук и белый халат, Поллиа перебивался между пациентами, когда однажды к нему зашел Миллер и сказал, что хочет поговорить. У Миллера не было собственного места в Стэнфорде, поэтому он отвел Поллиа в большой кабинет Хорнинга, где они сели в кресла перед столом Хорнинга.

"Я получил этот препарат", - сказал Миллер. "Это ингибитор BTK. Моя жена в конфликте, она не может проводить это исследование. Она была бы самым логичным человеком. Я хочу, чтобы вы провели это исследование".

Поллиа ухватился за возможность провести реальное клиническое исследование на пациентах. Это было именно то, о чем он мечтал. Это была редкая возможность для научного сотрудника.

Поллиа открыл блокнот и начал записывать инструкции Миллера:

Ингибитор BTK

Ранний этап сигнализации BCR [B-клеточного рецептора]

Более целенаправленное торможение ...

Необратимость... Проблемы безопасности?

Готовность к человеку!

Работаете с Ранджаной?

Это были первые наброски первого испытания PCI-32765 в фазе 1 на человеке, разработанные Ричардом Миллером, которое компания Pollyea проведет вместе со своим коллегой Ранджаной Адвани. Это первое испытание не состоялось бы без Миллера. Он написал план исследования, известный как протокол, для испытания пациентов с различными лимфомами, которые были либо рецидивирующими, то есть рак вернулся после периода лечения и улучшения, либо рефрактерными, то есть устойчивыми к лечению. В прошлом Миллер написал множество протоколов испытаний. Этот протокол он написал сам, поскольку больше некому было его написать. Компания Pharmacyclics только что сократила численность персонала на 40%.

Это было типичное исследование по увеличению дозы, целью которого было установление терапевтического уровня препарата, безопасного для пациентов. Согласно плану, пациенты должны были принимать по одной капсуле в день в течение четырех недель, а затем сделать перерыв в лечении на неделю. Миллер писал протокол, находясь в отпуске на несколько дней с женой, и иногда обращался к Хорнингу за советом. "Он спрашивал: "Что я должен использовать в качестве минимального значения гемоглобина? "Что мне использовать для определения уровня тромбоцитов?"

Среди множества решений, принятых Миллером при составлении протокола, одно оказалось решающим. Он решил включить в исследование пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом - наиболее распространенной формой лейкоза у взрослых, часто называемой CLL.

Включение пациентов с ХЛЛ в протокол лечения лимфомы было несколько необычным. Но у Миллера была веская причина. При ХЛЛ многие злокачественные клетки находятся в кровотоке, в то время как при большинстве лимфом раковые клетки располагаются в основном в лимфатических узлах и других тканях. Миллер хотел иметь возможность измерять и наблюдать, как препарат связывается с раковыми клетками. В случае с пациентами с ХЛЛ он мог сделать это с помощью простого анализа крови, в отличие от громоздких биопсий, которые, скорее всего, потребовались бы для пациентов с лимфомами. Компания Pharmacyclics подала в FDA заявку на исследование нового препарата для испытания PCI-32765 на людях с различными лимфомами и ХЛЛ.

 

Бобу Дуггану не нравилось направление, в котором двигалась компания Pharmacyclics. Во-первых, он не был готов отказаться от Xcytrin, препарата для лечения рака мозга, который первоначально побудил его инвестировать в компанию. Не помогало и то, что Дагган терял деньги на своих инвестициях в Pharmacyclics, по крайней мере, на бумаге.