Но какие-либо симптомы проявляет не более четверти зараженных, а тяжелое заболевание в форме геморрагической лихорадки возникает всего лишь у нескольких процентов из них. На Филиппинах от денге каждый год умирало не более 1 тысячи человек, но в связи с преимущественно детской смертностью и заметной госпитализируемой заболеваемостью страна в 2015 году включилась, хоть и в ограниченном масштабе (до 1 % населения), в программу вакцинации против денге. К этому времени уже были доступны данные из других азиатских стран, показывавшие, что в течение 3 лет после вакцинации заболеваемость у детей тяжелыми, госпитализируемыми формами денге в разы превышала такую у невакцинированных детей. Однако комментарии ВОЗ и фирмы-изготовителя списывали это явление на статистическую погрешность. К сожалению, предварительные данные других азиатских стран в полной мере подтвердились и на Филиппинах: к 2018 году госпитализируемая заболеваемость и смертность в провакцинированной группе детей заметно превысила таковую у невакцинированных, всего умерло 154 ребенка, из них 19 – с достоверным диагнозом денге. Эта история важна еще и тем, что именно на ее примере впервые стал широко обсуждаться феномен антителозависимого усиления патогенного действия (Antibody-Dependent Enhancement, ADE), иногда называемый в качестве ведущего компонента парадоксальной клинической картины и COVID-19 (ОП!).

Собственно, история ADE и начинается именно с лихорадки денге, но еще в далеком 1961 году. Тогда молодой врач армии США Скотт Холстед (Scott Halstead), работавший в Таиланде в составе группы вирусологов, впервые заметил, что дети, повторно заболевшие лихорадкой денге, а также младенцы кормящих матерей, привитых от лихорадки денге, заболевали и умирали гораздо чаще, чем заболевшие в первый раз или вскармливаемые непривитыми матерями. Это шло вразрез с господствующими постулатами иммунологии о развитии более сильной устойчивости после первого контакта с патогеном и о передаче пассивного иммунитета в виде иммуноглобулинов А с материнским молоком.

Чтобы разобраться, Холстед несколько лет спустя провел эксперимент на животных. Он заразил десять дюжин обезьян разными комбинациями вирусных вариантов денге и обнаружил, что у многих обезьян при повторном заражении вирусом лихорадки денге, но вариантом, отличным от первого, количество вируса в крови становилось чрезвычайно высоким. Для объяснения данного феномена Холстед к концу 70-х годов разработал концепцию ADE, согласно которой антитела в определенной концентрации и определенного сродства к вирусным антигенам позволяют вирусным частицам ускользать от разрушающего действия иммунокомпетентных клеток. В конкретной модели для лихорадки денге он предположил, что антитела связываются с вирусными частицами, и это, как обычно, облегчает их поглощение макрофагами. Но в случае ADE это поглощение через рецепторы к нераспознающим антигены («свободным») кончикам антител G (FcγRIIa) не ведет к расщеплению вирусных частиц внутри макрофагов на кусочки и выставления (презентации) этих кусочков на своей поверхности для других иммунных клеток, что запускает каскад сильного иммунного ответа. В случае же повторной инфекции денге, как считал Холстед, из-за недостаточного количества антител и/или их недостаточного сродства к вирусу макрофаги не распознают поглощенные вирусные частицы как опасность и не развивают дальнейшую иммунную реакцию на них. В результате вирусные частицы сохраняют способность свободного размножения, их концентрация тысячекратно возрастает, что выливается в крайне тяжелую клиническую картину.

Нельзя сказать, что эта гипотеза получила широкую поддержку. Тем не менее позднее ADE-подобные механизмы были описаны некоторыми исследователями еще и для кори (Polack F. P., 2007) и риносинцитиальной инфекции (Graham B. S., 2016). Уже совсем недавно, на фоне развития филиппинского инцидента, Ева Харрис и Лия Кацельник (Eva Harris and Leah Katzelnick, 2017; 2020) опубликовали ряд работ, достаточно убедительно показавших связь определенного (относительно умеренного) титра антител к антигенам вируса денге с развитием тяжелой геморрагической лихорадки. Причем этот титр мог быть вызван как вакцинацией, так предыдущим заболеванием, в том числе близкородственным лихорадке денге заболеванием – лихорадкой Зика. В течение 16 лет эти храбрые женщины вели наблюдение за тысячами детей в джунглях Никарагуа, посещали их дома, собирая анализы, создавали сеть специализированных лабораторий. На основании многолетних наблюдений и подробного анализа 40 тыс. образцов крови, они пришли к выводу, что при умеренной концентрации антител (в «опасном диапазоне», по терминологии Харрис) дети имели в 8 раз более высокий риск заболеть геморрагической формой лихорадки денге. Для детей с низким и высоким титрами антител подобной зависимости не выявлено. Уже в последние годы было показано, что ADE-опосредованный механизм задействован в патогенезе коронавирусных инфекций SARS-CoV-1 и MERS, а также был рассмотрен для новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2, где убедительных доказательств его наличия в патогенезе наиболее часто встречающихся вариантов течения COVID-19 пока получено не было (Lee W. S. et al., 2020). Тем не менее даже теоретическая возможность реализации этого механизма в отдельных («парадоксальных») случаях должна вызывать настороженность при разработке новых вакцин, особенно к коронавирусам.

Если ранее в масштабе всей цивилизации почти любая цена успеха вакцин казалась вполне приемлемой (помимо вакциноассоциированных заболеваний это еще и условный «размен холеры на аллергический ринит»), то теперь вряд ли можно и далее мириться с неоправданными рисками, особенно учитывая невероятный прогресс иммунологии в последние годы.

Ко второй группе рисков вакцинопрофилактики можно отнести риски, связанные с с добавочными веществами вакцин. Вопрос в первую очередь касается механизма действия адъювантов – специальных добавок, которых включают в состав вакцин, преимущественно неживых, которые усиливают иммуногенность вакцинных антигенов, не вызывая при этом специфического иммунного ответа непосредственно против себя. Как ни горько признать, ученые до сих пор не до конца понимают полный механизм действия адъювантных вакцин, хотя, как очень хочется надеяться, разгадка уже близка, например в рамках концепции тренированного иммунитета.

Адъюванты, как считалось, обеспечивают более сильный иммунный отклик за счет более оптимального представления активного вещества – вакцинного антигена – иммунокомпетентным клеткам. Физически они создают, если можно так выразиться, напряженную границу раздела фаз, на которой и оказываются вакцинные антигены. Наиболее распространенными адъювантами служат неорганические соединения алюминия (гидроксид, фосфат, квасцы), образующие микроагрегаты, на которых адсорбируется вакцинный антиген. Несмотря на активный шум, создаваемый движением антивакцинистов против этих веществ, пока нет никаких достаточных оснований считать их ответственными за какие-либо значимые побочные эффекты вакцин. Однако не вполне ясный механизм их действия создает дискомфорт для медицинской науки в этом чувствительнейшем вопросе. В упомянутых выше исследованиях Обю и Бенн неживые, усиленные адъювантами вакцины, в отличие от живых вакцин, не создавали положительного эффекта расширенного действия вакцин; напротив, некоторые данные этих и других исследователей могут быть истолкованы как негативный эффект таких вакцин на общую заболеваемость.

Другой важный аспект, который должен учитываться, – некоторые заболевания имеют полиэтиологическую природу, то есть могут вызываться разными бактериями. Так, воспаление среднего уха, очень болезненный детский недуг, наиболее часто вызываемый