Показаны результаты эксперимента с цитоплазматическими гибридами клеток (цибридами). В каждом случае набор ядерных генов в клетках почти идентичен (главные различия – в митохондриальных геномах). В эксперименте фигурируют митохондриальные ДНК двух типов: первые принадлежат той же линии мышей, что и ядерные гены (верхняя схема), вторые – родственной линии мышей, у которых митохондриальный геном сильно отличается (средняя схема). Аббревиатура “АФК” обозначает активные формы кислорода. На уровень синтеза АТФ указывает толщина стрелки. Этот показатель одинаков у цибридов и с низким, и с высоким уровнем АФК. При этом цибриды с низким уровнем АФК в процессе синтеза АТФ не испытывают проблем со свободными радикалами (“вспышки” внутри митохондрий) – их формируется мало. А у цибридов с высоким уровнем АФК свободных радикалов образуется более чем в два с лишним раза больше, и у них вдвое больше молекул митохондриальной ДНК. Видимо, образование свободных радикалов активизирует процессы дыхания. Эта интерпретация подтверждается нижней схемой. Антиоксиданты уменьшают количество свободных радикалов, при этом вызывая снижение числа молекул митохондриальных ДНК, и, главное, подавляют синтез АТФ. Таким образом, антиоксиданты нарушают сигнальную функцию свободных радикалов, которая в норме оптимизирует процессы дыхания.

Апоптоз, уничтожая дефектные клетки, стирает все следы того, что вообще имелись какие-либо неполадки. Сигнальные функции свободных радикалов вместе с апоптозом опровергают большинство предсказаний свободнорадикальной теории старения в ее исходном виде, сформулированной задолго до открытия этих процессов. Именно по этим причинам не обнаружено ни достоверного повышения скорости образования свободных радикалов, ни увеличения числа митохондриальных мутаций, ни накопления окислительных повреждений, ни положительных эффектов антиоксидантов, ни ошибки катастроф. Все это порождает цельную картину, объясняющую, почему неверны почти все предсказания оригинальной свободнорадикальной теории старения. Но это не дает никаких подсказок, почему свободнорадикальная теория все же может оказаться верна. Ведь если свободные радикалы в клетке находятся под строгим контролем и даже выполняют полезную функцию, то какое отношение они имеют к старению?

Свободные радикалы позволяют объяснить различия в продолжительности жизни у разных видов. Уже в 20-х годах XX века было известно, что она зависит от скорости метаболизма. Одна из первых статей, посвященных этой теме, за авторством Реймонда Перла, так и называлась: “Почему лентяи живут дольше”. (На самом деле все наоборот.) С этой статьи Перл начал развивать свою знаменитую “теорию темпа жизни”, некоторые предпосылки которой действительно справедливы. Животные с низкой скоростью метаболизма (чаще всего крупные, например слоны), как правило, живут дольше животных с высокой скоростью метаболизма, например крыс и мышей[102]. Это правило применимо внутри таких больших групп, как рептилии, млекопитающие и птицы, но плохо работает между этими группами. Поэтому к идее Перла относились с сомнением или игнорировали ее. На самом деле эти несоответствия легко объяснить через образование свободных радикалов.

Свободнорадикальная теория старения предполагает, что свободные радикалы – это неизбежный побочный продукт дыхания. Считалось, что в них превращается 1–5 % потребляемого кислорода. Это неверно по двум причинам. Во-первых, эти цифры получены в результате измерений, сделанных на клетках или тканях, которые подвергались воздействию атмосферного кислорода, концентрация которого значительно превышает концентрацию кислорода в организме. Реальное количество свободных радикалов может быть ниже на несколько порядков, но мы не знаем, как именно это проявляется. Во-вторых, свободные радикалы являются не неизбежным побочным продуктом дыхания, а целенаправленно производимыми сигнальными молекулами, и скорость их образования сильно различается у разных видов и в разных тканях. Эта скорость зависит от времени суток, гормонального состояния, потребления калорий и физической активности. Выполняя физические упражнения, вы потребляете больше кислорода, и поэтому в клетках образуется больше свободных радикалов, правильно? А вот и нет. Их количество не меняется – или даже уменьшается. Это обусловлено тем, что при повышенном потреблении кислорода ускоряется поток электронов по дыхательной цепи, и дыхательные комплексы становятся менее восстановленными и с меньшей вероятностью реагируют с кислородом (рис. 36). Детали для нас не важны, а вывод такой: прямой взаимосвязи между скоростью метаболизма и выработкой свободных радикалов нет. Мы упоминали, что птицы, если судить по скорости метаболизма, живут гораздо дольше, чем “должны” бы. У них очень быстрый метаболизм, но при этом относительно малая скорость образования свободных радикалов и большая продолжительность жизни. Существует корреляция между уровнем образования свободных радикалов и продолжительностью жизни. Хорошо известно, что не все корреляции свидетельствуют о существовании причинно-следственной связи, но эта выглядит многообещающе. Есть ли здесь причинно-следственная связь?

Рис. 36. Почему лениться вредно для здоровья.

Согласно свободнорадикальной теории старения, в процессе дыхания небольшая часть электронов “утекает” из дыхательной цепи, непосредственно взаимодействуя с кислородом, что приводит к образованию свободных радикалов, например супероксидного анион-радикала (O2•–). При физической активности мы потребляем больше кислорода, и поток электронов по цепи ускоряется. Предполагалось, что даже если доля “утекающих” электронов остается прежней, свободных радикалов должно становиться больше. Но это не так. На верхней схеме отражена ситуация при физической нагрузке: электроны быстро движутся по цепи, поскольку АТФ потребляется с высокой скоростью. Это позволяет протонам течь через АТФ-синтазу. В результате потенциал на мембране снижается, белки дыхательной цепи могут перекачивать больше протонов, а это заставляет электроны быстрее бежать по цепи к кислороду. Накопления электронов на дыхательных комплексах не происходит, и степень их восстановления снижается (показано светло-серым цветом). Это означает, что во время физической нагрузки образуется мало свободных радикалов. Наоборот дело обстоит во время отдыха (нижняясхема): в отсутствие активности масштабы образования свободных радикалов могут быть весьма велики. Низкое потребление АТФ означает, что мембранный потенциал высокий. Клеткам становится трудно перекачивать протоны, дыхательные комплексы постепенно переполняются электронами (показано темно-серым цветом), а свободных радикалов образуется больше. В общем, лучше не лежать, а побегать.