При Иване IV видимо впервые возник и «еврейский вопрос». Как писал С. М. Соловьев: «В 1550 году приезжал в Москву посол Станислав Едровский, через которого король велел сказать Иоанну: «Докучают нам подданные наши, жиды, купцы государя нашего, что прежде изначала при предках твоих вольно было всем купцам нашим, христианам и жидам, в Москву и по всей земле твоей с товарами ходить и торговать. А теперь ты жидам не позволяешь с товарами в государство свое въезжать». Иоанн отвечал: «Мы к тебе не раз писали о лихих делах от жидов, как они наших людей от христианства отводили, отравные зелья к нам привозили и пакости многие нашим людям делали. Так тебе бы, брату нашему, не годилось и писать об них много, слыша их такие злые дела». Еще при жизни Сигизмунда Старого жиды брестские были выгнаны из Москвы и товары их сожжены за то, что они привозили продавать мумею». Вопрос сей на время снялся.

Между тем евреи издавна обладали в Польше большими правами. Первый известный «привилей» евреям был дан великим польским князем Болеславом в 1264 г. «Евреи находились в положении рабов князя (servi camerae), ему непосредственно подчинялись, иногда, при заместительстве князя, — воеводе, суду которого они и подвергались в случае надобности. Однако споры между евреями решались в гмине в чисто еврейском судебном ведомстве. Привилегия определяла их права относительно христианского населения, защищала евреев, запрещала нарушать еврейские кладбища, школы и пр. Привилегия эта, изданная для одной только области, стала основанием для привилегий Казимира Великого, относящихся к 1344, 1364 и 1367 гг. Казимир Великий распространил эту привилегию на всех евреев в государстве, в форме подтверждения Болеславовой привилегии или же развивая ее еще дальше.

Привилегии эти составляют основу законного положения евреев в Польше относительно прочих слоев общества.

Евреи занимались почти исключительно лихвой, т. е. отдачей денег в долг за большие проценты, что христианскому населению было запрещено по церковному уставу».

12 сентября 1552 г. в Москве было подписано перемирие на два года, со вступлением в силу с 25 марта 1554 г., а 7 февраля 1556 г. подписали очередное соглашение, по которому перемирие продлевалось с 25 марта 1556 г. еще сроком на семь лет. При этом вопрос о титуле Ивана IV так и не был решен. Русским дипломатам не помогли и ссылки на прародителя Ивана римского императора Августа и то, что «Казанского и Астраханского государств титулы царские бог на нас положил».

В царствование Сигизмунда II состоялась первая попытка привести Киевские земли под руку московского царя. И сделал это за сто лет до Хмельницкого каневский староста (владетель города) Дмитрий Иванович Вишневецкий. Род православных князей Вишневецких происходил от князя северского Дмитрия Корибута, сына великого князя литовского Ольгерда, участника битвы на Куликовом поле.

Начало 50-х годов XVI века отмечено ежегодными походами крымских орд как на Литву, так и на Московское государство. Татары доходили до Тулы и Рязани. В марте 1556 г. царь Иван Грозный, не дожидаясь очередного вторжения татар, посылает дьяка Ржевского провести разведку боем в тылу противника. Ржевский на чайках (малых гребных судах) спустился по реке Псёл (правый приток Днепра) и вышел в Днепр. Черкасский и каневский староста Дмитрий Вишневецкий посылает на помощь Ржевскому 300 казаков под начальством атаманов черкасских Млынского и Есковича. Дьяк Ржевский доплыл до турецкой крепости Очаков в устье Днепра и штурмом овладел ею. На обратном пути у порогов Днепра татарский царевич нагнал войско Ржевского, но после шестидневного боя дьяку удалось обмануть татар и благополучно вернуться в Москву.

Летом 1556 г. Вишневецкий построил мощную крепость на острове Хортица, там, где в последствии была знаменитая Запорожская Сечь. Крепость на острове находилась вне территории Польско-литовского государства и была хорошей базой для борьбы с татарами. Отряды Вишневецкого, преследуя татар, доходили до Перекопа и Очакова.

В сентябре 1556 г. Дмитрий Вишневецкий отправляет в Москву атамана Михаила Есковича с грамотой, где он бьет челом и просит, чтобы «его Государь пожаловал и велел себе служить».

Предложение Вишневецкого открывало широкие перспективы перед Иваном IV. Ведь в подданство Вишневецкий просился не один, он владел всеми землями от Киева до Дикой степи. В поход на татар Вишневецкий мог поднять тысячи казаков, в его распоряжении находилось несколько десятков пушек. Разумеется, польский король не остался бы равнодушен к потере южного Приднепровья. Но нет худа без добра. Походы польских войск традиционно сопровождались насилиями и грабежами, что неизбежно вызвало бы восстание и на остальной территории Малой России.

В 1556 г. Малороссия могла сама, как спелое яблоко, упасть в руки царя Ивана. Но, увы, у него были иные планы. Через два года начнется Ливонская война, и царь думает только о ней. Прорубить окно в Европу было России жизненно необходимо. Но для этого нужна была более мощная армия, более сильная экономика, 20 лет тяжелой Северной войны, постройка Петербурга, заселение новых земель, создание мощного флота и, наконец, гений Петра Великого.

Иван IV, начиная Ливонскую войну, явно переоценил свои силы. Предложение Вишневецкого было отвергнуто царем. Русская дипломатия начала действовать в диаметрально противоположном направлении, вступив в переговоры о мире с Польшей и Крымским ханством. До Ивана IV никак не доходило, что Крымское ханство не обычное государство, живущее за счет сельского хозяйства, ремесел и торговли, а орда грабителей, которая физически не может существовать за счет внутреннего производства. Переговоры же, которые вели крымские ханы с московскими царями и польскими королями имели цель лишь получить как можно большую дань. Историки XIX века остроумно называли их «бахчисарайским аукционом». Если Москва платила больше, чем Краков, то крымцы два или три года грабили только польские владения, и наоборот.

В итоге Иван Грозный упустил великолепный исторический шанс воссоединить Малую и Великую Россию. Царь приказал Вишневецкому сдать Черкассы, Канев и другие контролируемые им территории польскому королю, а самому ехать в Москву. На «подъем» Вишневецкому выдали огромную по тем временам сумму — 10 тысяч рублей. В Москве Вишневецкому царь дал «на кормление» город Белев и несколько сел под Москвой. Так Иван потерял «Богдана Хмельницкого» и приобрел хорошего «кондотьера».

В 1558 г. начинается Ливонская война, и 100 тысяч татар, забыв обо всех мирных договорах, идут на Рязань и Тулу. Но, узнав, что значительная часть русских войск еще не ушла в Ливонию, татары повернули назад. Так рухнули дипломатические усилия Грозного обеспечить безопасность России на юге в ходе войны за выход к Балтике. В ответ царь отправил против крымского хана два отряда: восьмитысячный под командованием окольничего Данилы Адашева вниз по Днепру и пятитысячный под командованием Вишневецкого вниз по Дону. Адашев захватил в устье Днепра два турецких корабля, а затем высадился в западном Крыму близь современной Евпатории. Русские разорили несколько улусов, освободили сотни русских рабов и благополучно вернулись по Днепру домой. Вишневецкий разбил на Дону отряд крымских татар, шедших к Казани, а затем осадил турецкую крепость Азов. Крепость спасло лишь появление большого турецкого флота адмирала Али Рейса. Атакованный с двух сторон крымский хан вновь вступил в переговоры с Москвой.