Португальцы тем временем вступили в переговоры с Сулейманом Великолепным, отправив в 1544 году посольство в Стамбул. Они добивались признания своей гегемонии в Индийском океане. Послы предложили султану заключить перемирие на 10 лет, обязуясь при этом доставлять в Басру ежегодно 127 тонн перца, а турки в обмен должны были поставлять 250 тонн пшеницы. Еще португальцы настаивали, чтобы турки не перепродавали португальский перец и не закупали перец в других странах. Чтобы пресечь свободную торговлю пряностями, португальцы настаивали на своем праве контролировать Баб-эль-Мандебский пролив и досматривать все проходящие через него суда. Португальская сторона требовала разоружения турецкого флота на Красном море и замораживания численности турецких войск в Адене. Кроме того, Османская империя должна была признать за португальцами свободу мореплавания у берегов Аравии, в том числе в Адене, Забиде и Джидде. А вот турецкие торговые суда должны были получать у португальцев лицензии на право плавания в Индийском океане и платить за них пошлины, иначе находящиеся на них грузы могли быть конфискованы.

Турецкому султану португальцы хотели запретить строить новые военные корабли и производить вооружения, которые могли бы создать опасность для португальского судоходства в Индийском океане.

Подобные мирные предложения были для султана неприемлемы. Война в Индийском океане возобновилась. К середине XVI века португальцы укрепили свои позиции в Эфиопии, куда стали приезжать миссионеры и переселенцы из Европы. Негус Эфиопии Клавдий разрешил своим подданным переходить в католичество.

В ответ Сулейман решил занять Судан, воспользовавшись предложением бывшего наместника Йемена Оздемира-паши, хорошо знавшего ситуацию в бассейне Красного моря. В 1555 году султан назначил Оздемира-пашу бейлербеем нового эйалета Хабеш (Абиссиния).

Оздемир-паша сформировал в Египте 30-тысячную армию, в которую вошли как мамлюки, так и боснийские войска и другие отряды из Румелии и азиатских провинций. В 1556 году эта армия двинулась в поход вверх по Нилу. Оздемир-паша захватил Асуан, Ибрим и дошел до Суакина. Но перейти Нубийскую пустыню не смог и вернулся в Египет, откуда на следующий год морем все-таки достиг Суакина. Затем при поддержке флота Оздемир-паша захватил Массауа и Зейлу, таким образом поставив под турецкий контроль все красноморское побережье Африки. К 1557 году власть османского султана была признана почти по всей Северо-Восточной Африке.

Столицей нового эялета стал город Массауа. Положение христиан в этом регионе значительно ухудшилось. Установив свой контроль над Баб-эль-Мандебским проливом, турки фактически закрыли его для португальцев. В 1556 году португальцы в последний раз напали на Суакин и Суэц, но потерпели неудачу.

В 1554–1564 годах Османская империя через свои красноморские порты ввозила в Европу по 2–4 тыс. тонн пряностей ежегодно. В 1554 году одна только Венеция закупила в Александрии 6 тыс. центнеров пряностей, а в 1560–1564 годах увеличила закупки до 12 тыс. центнеров в год. Только в 70-е годы XVI века, уже после смерти Сулеймана Великолепного, португальцы смогли с помощью флота добиться прохода своих судов через Баб-эль-Мандебский пролив и подорвать османскую монополию на торговлю пряностями.

А вот в Персидском заливе португальцы полностью удержали свои позиции. Утвердившись во внутренних районах эялета Эль-Хасы, турки с суши блокировали португальские прибрежные крепости на Аравийском полуострове и начали их постепенный захват. Так, в 1550 году они овладели Эль-Катифом, имевшим важное значение для контроля над Персидским заливом. Восставшие по призыву османов горожане вырезали португальский гарнизон и впустили в город войска султана. Однако вскоре перед крепостью появился грозный португальский флот под командованием адмирала Антонио де Нороньи. Не выдержав бомбардировки тяжелых корабельных орудий, турки и большинство повстанцев покинули крепость. Но португальцы не стали удерживать Эль-Катиф, а только взорвали цитадель, разрушили другие укрепления и удалились в открытое море.

Сулейману и Хайреддину Барбароссе стало ясно, что Османской империи необходим сильный флот в Персидском заливе и Индийском океане. В недавно захваченной Басре в ускоренном порядке стали возводиться арсеналы и верфи. Все османские суда и прибрежные гарнизоны в бассейне Индийского океана были подчинены адмиралу (капудан-паше) Красного моря.

Еще в 1547 году Сулейман назначил на эту должность известного мореплавателя и картографа Пири Рейса, а в 1552 году поручил ему борьбу с португальцами в Персидском заливе.

30 судов с 16-тысячной армией вышли из Суэца под командованием Пири Рейса. Этому флоту удалось уничтожить несколько небольших португальских баз, а потом после 18-дневной бомбардировки овладеть главной португальской крепостью на подступах к Ормузу Маскатом. Турецкие корабли вошли в Ормузский пролив. Но сильно укрепленный Ормуз взять не удалось, хотя во время осады турки понесли большие потери. Флоту Пири Рейса пришлось уйти в Басру, где его блокировал португальский флот. Турецкому адмиралу удалось вырваться лишь с 3 кораблями и уйти в Суэц. Сулейман вызвал его в Стамбул и казнил за самовольное нападение на Ормуз и потерю флота.

Следующим командующим флотом Индийского океана стал бывший пират Мурад-паша. В августе 1553 года он вышел из Басры в Красное море, но в Ормузском проливе был атакован португальской эскадрой Диего де Нороньи. У мыса Мусандам произошла битва, в которой погиб почти весь турецкий флот. Мурад-паша с несколькими уцелевшими кораблями отступил в Басру.

За год турки построили новый флот, и в июле 1554 года он отправился в Индийский океан. На этот раз им командовал «адмирал-писатель» Сиди Али (или Кятиби Руми), который, однако, оказался не более удачлив, чем его предшественники. Раньше он служил под началом Хайреддина Барбароссы, и султан надеялся, что он будет действовать столь же успешно.

Сиди Али захватил Бахрейн и оставил там турецкий гарнизон. Но 25 августа 1554 года в сражении у Маската португальцы опять уничтожили турецкую эскадру. Лишь с несколькими кораблями Сиди Али ушел в Индию, откуда с немногими людьми после многочисленных приключений вернулся в Стамбул через три года.

К тому времени Сулейман наконец понял, что португальский флот в Индийском океане османам не по зубам. Поэтому незадачливого адмирала не только не казнили, но даже выплатили ему и его уцелевшим подчиненным жалованье за три года. Султан смирился с тем, что португальцев в Персидском заливе ему не одолеть.

Для того чтобы усилить турецкий флот в Индийском океане, турецкие адмиралы неоднократно предлагали построить канал между Средиземным и Красным морями. Так, в 1556 году после поражений Пири Рейса и Сиди Али один из преемников Барбароссы капудан-паша Ульдж Али вновь поднял этот вопрос о строительстве канала. Его поддерживал последний великий визирь Сулеймана Тавил Мехмед-паша Соколлу. Он даже добился, что строительство канала было начато, но из-за технических и финансовых проблем (империя уже начала ощущать оскудение потока военной добычи) работы вскоре пришлось остановить.

Фактически произошел раздел сфер влияния в бассейне Индийского океана между Османской империей и Португалией. Португальцы сохранили свой контроль над Персидским заливом и большей частью Индийского океана, а османы утвердились на Красном море и в Баб-эль-Мандебском проливе. Турецкому флоту, не располагавшему крупными океанскими судами, трудно было бороться с португальцами, и Сулейман Великолепный вынужден был это признать, отказавшись от дальнейшей экспансии в бассейне Индийского океана.