Во время решающего штурма Казани 2 октября 1552 г. Воротынский вновь отличился. Именно его люди первыми ворвались на улицы города, и именно он первым сообщил об успехе. Однако из-за начавшегося мародерства со стороны штурмующих атака застопорилась, казанцы собрались с силами, и Воротынский запросил подкреплений. После их подхода его отряды продолжили наступление и окончательно разгромили врага в последних отчаянных схватках у ханского дворца и мечети Кулшериф. Признавая заслуги полководца, царь назначил его воеводой большого полка при возвращении из Казани.

В 1553 (или 1554) – 1555 гг. Воротынский сидел воеводой в Свияжске – месте опасном и беспокойном, ибо этот город являлся ключом к совсем недавно замиренной Казани, которую еще предстояло закрепить за Русским государством. Именно в эти годы не раз восставали черемисы, населявшие территорию только что павшего Казанского ханства, и, очевидно, Воротынскому вместе с другими военачальниками пришлось немало потрудиться для их подавления. В 1556–1562 гг. Воротынский командовал в Одоеве, Калуге, Туле, защищая южные рубежи от татарских набегов. Каких-либо достижений в эти годы он не имел, а в 1559 г. упустил армию крымского «царевича» Магмет-Кирея, которая страдала от голода, но все же сумела уйти. С другой стороны, ни разу в эти годы степняки не смогли прорваться в центральные районы Русского государства.

Летом 1562 г. крымский хан Девлет-Гирей с 15-тысячной армией выжег значительную часть мценских посадов (другие отбил у неприятеля воевода Ф. И. Татев-Хрипунов). Часть его людей разорила окрестности Болхова и Белева, но была разбита В. А. Бутурлиным и лишилась награбленного, в том числе и пленных. Основные же силы крымчаков с «полоном» ушли в степь. В наказание Воротынского лишили Новосиля, Одоева, Перемышля, той части Воротынска, которая ему принадлежала, и сослали с женой под арест (правда, в весьма комфортабельных условиях) на Белоозеро, а его брата Александра (также с женой) – в Галич. Лишь через три года князя освободили, вернув ему значительную часть владений и добавив кое-какие взамен не возвращенных (кроме того, он получил боярский чин). Правда, в 1566 г. трех бояр (среди них был сам глава Боярской думы И. Ф. Федоров-Челяднин), двух окольничих и еще семерых представителей московской знати заставили подписать «поручную запись», что Воротынский не «отъедет» служить в Литву, Крым или куда-либо еще, а если бы это паче чаяния случилось, поручители обязывались уплатить 15 тысяч рублей.

Вновь началась служба на южных рубежах. Под руководством Воротынского был разработан и по решению Боярской думы в феврале 1571 г. вступил в силу «Боярский приговор о станичной и сторожевой службе» – своего рода первый устав пограничных войск в России. Предусматривались точные сроки дежурств, система оповещения главных сил, меры предосторожности, условия оплаты и многое другое. Однако все эти вполне разумные предписания не спасли в том же году Москву от сожжения ее крымскими ордами Девлет-Гирея – опричные войска с поставленной перед ними задачей не справились и допустили врага к столице. На следующий год оборона ее была поручена прежде всего земским воеводам – крымский хан, окрыленный успехом, решил повторить набег. Воротынский провел в Коломне сбор воинских сил (они насчитывали немногим более 20 тыс чел., не считая отряда М. Черкашенина), и царь назначил его главнокомандующим – сам он встать во главе армии не рискнул. Главным помощником Михаила Ивановича стал лучший из опричных воевод Д. И. Хворостинин.

Взятие Казани. Н. К. Рерих.

Девлет-Гирей пожег тульские посады, но несколько его попыток преодолеть Оку в удобных для него местах кончились провалом – русские воины встретили огнем. Однако отряд ногаев Теребердея-мурзы сумел прорваться к самой Москве и, перерезав русские коммуникации, поджидал хана. Тот, перейдя Оку у Сенькиного перевоза, двинулся к столице. Воротынский начал преследование, бросив обоз, отряды Д. И. Хворостинина и А. П. Хованского опрокинули арьергард неприятеля, и Девлет-Гирей решился на генеральное сражение. Передовые русские начали отходить и подвели врага под огонь гуляй-города. Крымчаки понесли серьезные потери, но соединились с ногаями Теребердея-мурзы.