Прежде чем рассматривать доказательства, важно уточнить один момент. Вы наверняка думаете: «Кажется, в одной из предыдущих глав что-то говорилось о норадреналине и симпатической нервной системе». Действительно, и это подтверждает точку зрения о разных ролях, которые играет любой данный нейротрансмиттер. В одной части тела (сердце, например) норадреналин является медиатором, связанным с возбуждением и так называемыми «четырьмя F», в то время как в другой части нервной системы норадреналин, по всей видимости, имеет некоторое отношение к симптомам депрессии.

Почему при депрессии имеют место нарушения уровней норадреналина, серотонина или дофамина? Лучшим доказательством служит тот факт, что большинство лекарств от депрессии увеличивают количество сигналов, передаваемых этими нейротрансмиттерами. Один класс антидепрессантов, называемых трициклическими антидепрессантами (указание на их биохимическую структуру), останавливает повторный запуск в работу этих нейротрансмитгеров в окончаниях аксона. В результате нейротрансмиттер остается в синапсе дольше и, вероятно, войдет в контакт с соответствующим ему рецептором во второй или третий раз. Другой класс лекарств, называемых ингибиторами МАО, блокирует распад этих нейротрансмиттеров в синапсе, препятствуя воздействию моноаминоксидазы, или МАО, — фермента, играющего важную роль в процессе распада. В результате в синапсе опять остается больше нейротрансмиттеров, стимулирующих сигнал дендрита нейрона-получателя. Эти результаты позволяют сделать прямой вывод: если вы используете препарат, который увеличивает уровень норадреналина, серотонина и дофамина в синапсах мозга, в результате чего депрессия у человека проходит, должно быть, у него было вообще слишком мало этих нейротрансмиттеров. Проблема решена.

Естественно, не так быстро. Во-первых, вызывает замешательство такой вопрос: является ли первичной причиной нарушения проблема с серотонином, дофамином или норадреналином? Трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО воздействуют на системы всех трех нейротрансмиттеров, поэтому невозможно точно сказать, какой из них сыграл главную роль в возникновении болезни. Прежде, когда считалось, что классические антидепрессанты воздействуют только на рецептор норадреналина, люди привыкли думать, что во всем виноват норадреналин. В наши дни всех волнует серотонин, главным образом из-за эффективности ингибиторов повторного захвата, которые воздействуют только на синапсы серотонина (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, или СИОЗС, из которых самым известным является прозак). Но все же есть повод предполагать, что другие два нейротрансмиттера еще не сказали своего последнего слова, так как некоторые из новейших антидепрессантов, по всей видимости, оказывают на них более сильное действие, чем на серотонин[88].

Второй вопрос, требующий прояснения, по сути является главным. Действительно ли проблема с нейротрансмиттерами, имеющая место при депрессии, связана с проблемой их недостатка в синапсе? Можно было бы считать проблему решенной — эффективные антидепрессанты увеличивают количество этих нейротрансмиттеров в синапсе и облегчают депрессию; таким образом, вообще не о чем было бы говорить. Однако некоторые клинические данные показывают, что здесь все не так просто.

Камень преткновения связан с выбором времени. Подвергните мозг воздействию какого-нибудь трициклического антидепрессанта, и количество передач сигналов этими нейротрансмиттерами в синапсе изменится через несколько часов. Но дайте тот же самый препарат больному депрессией, и, чтобы почувствовать себя лучше, ему потребуются недели. Что-то не складывается. В последние годы возникли две теории, которые могли бы решить эту проблему с временными промежутками, и обе они чрезвычайно сложны.

Ревизионистская теория 1 формулируется так: «Нейротрансмиттеров не слишком мало, на самом деле их слишком много». Для начала разберемся в ситуации. Если кто-то постоянно вопит на вас, вы престаете слушать. Аналогично если вы наводните клетку большим количеством нейротрансмиттеров, то клетка не будет «слушать» внимательно — она отрегулирует (сократит) число рецепторов, относящихся к этому нейротрансмиттеру, чтобы уменьшить свою чувствительность к нему. Если, например, вы удваиваете количество серотонина, достигающего дендритов клетки, и эта клетка отрегулирует количество своих рецепторов серотонина, уменьшив их на 50%, то изменения примерно уравновесятся. Если клетка снизит количество рецепторов менее чем на 50%, то в результате в синапс будет поступать больше сигналов серотонина; если больше чем на 50%, то в синапсе будет меньше сигналов серотонина. Другими словами, то, насколько силен будет сигнал в синапсе, зависит от того, насколько громко вопит первый нейрон (количество выпущенных нейротрансмиттеров), и от того, насколько внимательно слушает второй нейрон (сколько рецепторов он имеет для нейротрансмиттера).

Хорошо, с этим мы разобрались. Эта ревизионистская теория постулирует, что первоначальная проблема на самом деле заключается в избыточном уровне норадреналина, серотонина и/или дофамина в мозге больных, страдающих депрессией. Что происходит, когда вы выписываете антидепрессанты, которые еще больше увеличивают передачу сигналов этих нейромедиаторов? Сначала это должно усугубить симптомы депрессии. (Некоторые психиатры утверждают, что так оно и есть.) Но через несколько недель дендриты говорят: «Это невыносимо, нейротрансмиттеры совсем достали; давайте как следует отрегулируем наши рецепторы». Если это происходит и — важно для этой теории — если чувствительность рецепторов снижается сильнее, чем требуется для компенсации увеличенного сигнала нейротрансмиттера, проблема с депрессией, вызванная избыточным уровнем сигналов нейротрансмиттеров, исчезает: человек чувствует себя лучше.

Ревизионистская теория 2 звучит так: «На самом деле норадреналина, серотонина и/или дофамина слишком мало». Эта теория еще сложнее первой и также требует введения. Мало того что дендриты имеют рецепторы для нейротрансмиттеров, оказывается, что на окончаниях аксона «посылающего» нейрона также есть рецепторы для каждого нейротрансмиттера, выделяемого этим нейроном. Какую задачу могут выполнять эти так называемые ауторецепторы? Нейротрансмиттеры выделились, передвигаются по синапсу, связываются со стандартными рецепторами на втором нейроне. Однако некоторые молекулы нейротрансмиттера направляются назад и прикрепляются к ауторецепторам. Они служат своего рода сигналом обратной связи; если, скажем, 5% выделенных нейротрансмиттеров достигают ауторецепторов, первый нейрон, произведя несложные подсчеты и умножив результат на 20, выяснит, сколько нейротрансмиттеров он выделил. Затем он может принять решение: нужно ли мне сейчас выделить больше нейротрансмиттеров или следует остановиться? Нужно ли мне начать синтезировать больше? И т. д. Если этот процесс позволяет первому нейрону подсчитывать расход нейротрансмиттеров, то что происходит, если нейрон снизит количество этих ауторецепторов? Неправильно посчитав нейротрансмиттеры, которые он выделил, нейрон, не подумав, начнет увеличивать количество трансмиттеров, которые он синтезирует и выделяет.

Мы ознакомились с предпосылками второй теории, а теперь представляю вам доводы, лежащие в ее основе (что на самом деле в мозге больных депрессией недостаточно норадреналина, серотонина или дофамина). Давайте им антидепрессанты, которые увеличивают передачу сигналов этих нейротрансмиттеров. Благодаря увеличенной передаче сигналов в течение нескольких недель количество рецепторов норадреналина, серотонина и дофамина отрегулируется и уменьшится. Важная для этой теории идея заключается в том, что количество ауторецепторов на первом нейроне будет снижаться активнее, чем на втором нейроне. Если это происходит, второй нейрон, возможно, тоже не будет «слушать», но первый нейрон будет выделять достаточно дополнительных нейротрансмиттеров, чтобы с лихвой компенсировать «глухоту» второго нейрона. Конечный результат — увеличенная передача сигналов нейротрансмиттеров и уменьшение симптомов депрессии. (Этот механизм может объяснить эффективность электросудорожной терапии (ЭСТ), или «электрошока». В течение многих десятилетий психиатры использовали эту методику-для уменьшения симптомов депрессии, и никто до конца не знал, почему она дает эффект. Оказывается, что, помимо многих других эффектов, ЭСТ сокращает число ауторецепторов норадреналина, по крайней мере так было в экспериментах на животных.)