et al., 2020), образуя своеобразный опухолевый холобионт, расширение зарождающейся многоклеточной опухолевой индивидуальности, резко выделяющую себя из единой индивидуальности организма (БОН: глава XV). В связи с этим можно сказать, система mTOR (точнее, мультибелковые сигнальные комплексы TORС, где mTOR – своего рода якорный арендатор) представляет собой как ключевой регулятор размножения клетки в традиционном молекулярно-биологическом понимании, так и ключевой элемент информационной архитектуры клетки, одну из опор ее индивидуальности и, скорее всего, самореферентности, в терминах информационно-биологических теорий.

В случае поступления сигналов-инициаторов «тренированного иммунитета» происходит весьма умеренная активация пути АКТ-mTOR, ведущая к усилению гликолиза и «несильному» раскручиванию карусели цикла Кребса, но достаточному, чтобы с нее начали соскакивать фумаровая и лимонные кислоты. Фумаровая кислота, прибыв в ядро, тормозит отщепляющий от гистона 3 метиловую метку фермент лизин-деметилазу 5 (KDM5), а лимонная кислота, обратившись в цитоплазме в ацетил-коэнзим А, добирается до ядра, где, напротив, расставляет на гистонах новые ацетиловые метки. В результате формируется новый эпигенетический ландшафт генома и, соответственно, новый профиль экспрессии генов гемопоэтической стволовой клетки (рис. 30). Ее митохондрии сделали выбор между дифференцировкой своей клетки в лимфоцит (клетку адаптивного иммунитета) или моноцит (клетку врожденного иммунитета) в пользу последнего. И подобный выбор закрепляется для достаточно большого числа гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, создавая своего рода пул клеток памяти врожденного иммунитета. В периферической крови тренированные моноциты становятся тренированными макрофагами или тренированными натуральными киллерами. В случае повторной инфекции данные клетки ответят более быстрым и более обильным высвобождением противомикробных веществ и специфического набора цитокинов, модулирующим адаптивный иммунный ответ.

Рис. 29. Две формы перепрограммирования врожденного иммунитета: усиленный тренированный иммунитет или развитие толерантности (по Netea M. G. et al., 2020)

Рис. 30. Эпигенетические изменения при формировании усиленного тренированного иммунитета (по Netea M. G. et al., 2020):

а – стабильное состояние неактивированной клетки; б – первичный контакт с инициатором тренированного иммунитета (например, бета-глюканом). в – покоящееся состояние тренированной клетки; г – усиленный ответ неадаптивного иммунитета при повторной стимуляции

Накапливается все больше свидетельств, что подобную иммунную тренировку получают, кроме клеток периферической крови, и ряд других важных клеток периферических тканей, вовлеченных в клеточные и гуморальные реакции врожденного иммунитета, такие как фибробласты, эпителиальные стволовые клетки (например, кишечника), а также «бодигардеры» нейронов головного мозга – клетки микроглии центральной нервной системы.

Совокупность данных о приобретенной долговременной адаптации («памяти») самых разнообразных клеток, связанных с врожденным иммунитетом, позволила Антонио Кассоне из Перуджинского университета даже сформулировать понятие расширенного тренированного иммунитета (extended trained immunity, Cassone A., 2018).

Особое клиническое значение сейчас придается тренированному иммунитету эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов. Клетки эндотелия могут секретировать цитокины, распознавать молекулярные образы, ассоциированные с патогенами и с опасностями (pathogen-associated molecular patterns, PAMP; danger-associated molecular patterns, DAMP), осуществлять фагоцитоз и презентацию антигенов, то есть обладают полным функционалом иммунокомпетентных клеток. Прилежащие к эндотелию клетки гладкой мускулатуры способны обретать провоспалительный фенотип в ответ даже на кратковременный контакт с окисленными ЛПНП. Предполагается, что тренированный иммунитет клеток сосудов и моноцитов периферической крови может оказаться тем «недостающим звеном» патогенеза атеросклероза, обеспечивающим запуск образования атеросклеротических бляшек и поддержание умеренного хронического воспалительного процесса внутри и вокруг них (Zhong C. et al., 2020). Подобные механизмы патогенеза с вовлечением тренированного иммунитета могут быть рассмотрены и для ряда заболеваний центральной нервной системы, где очень интересным может оказаться взаимодействие «тренируемой» микроглии с нейронами головного мозга через феномен передачи целых «отработанных» митохондрий от нейронов своим микроглиальным спутникам.

Две концепции иммунитета

Упомянутые выше два типа молекулярных образов, которые способны распознавать иммунокомпетентные клетки – ассоциированные с патогенами и ассоциированные с опасностями – отражают в целом два актуальных подхода, две дополняющие друг друга концепции иммунитета.

Первая концепция традиционная и следует во многом историческому фарватеру развития иммунологии. Несмотря на постоянные уточнения и изменения, происходившие за два столетия развития иммунологии (если начинать с противооспенной прививочной практики Эдварда Дженнера, имевшей хоть какую-то научную основу), в целом она предполагает, что предназначение иммунной системы – отграничение «своего» от «чужого» и правильная реакция на появление признаков «чужого» внутри «себя» (назовем ее вслед за Полли Мэтцингер (Matzinger P., 2002) концепцией СНС (Свое – Не Свое, SNS, Self – Non Self, рис. 31).

В середине ХХ века эта концепция, развитая Фрэнком Бернетом и Питером Медаваром, явилась гигантским шагом в понимании процессов и механизмов иммунитета. Она предполагает, в частности, что иммунный ответ возникает на появление чужеродного антигена, распознанного В- или Т-клеточными рецепторами, только при подтверждении его чужеродности вторым сигналом (костимуляцией) со стороны клеток-регуляторов (Т-хелперов), а их, в свою очередь, костимуляцией от антигенпрезентирующих клеток (АПК). Но этот подход с большим трудом дает ответы на вопросы, как возникает толерантность к многочисленным бактериальным сожителям организма, матери к плоду и, напротив, нетолерантность (пусть и слабая) к раковым клеткам.

Появившееся на рубеже 80-х и 90-х годов ХХ века расширение этой концепции, сделанное Чарльзом Джейнуэйном и Русланом Меджитовым в форме модели Инфекционного НеСебя (ИНС, Infectious Non Self, по П. Мэтцингер; в определенном смысле эту модель можно считать отдельной от СНС концепцией), дало лучшее решение для части подобных вопросов. Модель ИНС в кратком изложении предполагает, что полноценная иммунная реакция развивается при распознавании специализированными иммунными клетками особых молекулярных образов, ассоциированных с патогенами (pathogen-associated molecular patterns, PAMP). Задачу распознавания РАМР несут многократно упоминавшиеся в этой книге образ-распознающие рецепторы (pattern recognizing receptors, PRP), способные отделять зерна от плевел: конфигурации крупных молекул, характерные для потенциально опасных патогенов от молекул, свойственных остальным микроорганизмам, нейтральным или скорее даже дружественным.

Рис. 31. Историческое развитие моделей иммунитета (по Matzinger P., 2002):

а – модель Ф. Бернета и П. Медавара (1959) – оригинальная концепции СНС (Свое – Не Свое). Лимфоциты активируются при контакте с чужеродным агентом через специфические рецепторы (сигнал 1); б – первое уточнение концепции СНС П. Бречера и С. Кона (1970): для корректной активации лимфоцитам нужен второй «помогающий» сигнал от Т-хелперов; в – второе уточнение СНС К. Дж. Лафферти и Э. Дж. Каннингема (1975): Т-хелперам, распознающим антигены, представленные антигенпрезентирующими клетками (АПК), нужен второй костимулирующий сигнал от АПК; г – модель Инфекционного НеСебя (ИНС) Ч. Джейнуэя (1989): на первом плане инфекционность чужеродного агента, распознаваемая через рецепторы к патоген-ассоциированным паттернам (PRR, pattern recognition receptors); д –. модель П. Мэтцингер (1994): основной фактор, формирующий понимание контекста иммунной реакции – это наличие сигналов повреждения клеток, молекулярных паттернов опасности (DAMP, danger-associated molecular patterns)

Полли Мэтцингер, неординарная по научному таланту и жизненным взглядам американская исследовательница французского происхождения, предложила в