Все ретровирусы обладают набором одних и тех же ядерных генов (gag, pol и env) и реплицируются, копируя их РНК-геном в двойную цепь ДНК в окружении длинных повторов, которые перманентно включаются в геном клетки-хозяина. Экспрессия генов и синтез вирусного генома осуществляются в результате копирования последовательности включенного в ДНК провируса. Если говорить о современности, то, например, ВИЧ-1 является исключительно экзогенным ретровирусом. Его провирусы удерживаются в геноме в течение всей жизни инфицированной клетки. Они тем не менее не наследуются и не передаются вертикально потомкам хозяина. Причина заключается в том, что ВИЧ-1 инфицирует только соматические клетки, где и образует провирус. Для того чтобы стать эндогенным, а следовательно, получить способность наследоваться по вертикали потомству, ВИЧ-1 должен внедряться в наши половые клетки, дающие начало гаметам (сперматозоидам у мужчин и яйцеклеткам у женщин). Если ВИЧ-1 действительно инфицирует человеческие половые клетки с какой-то регулярностью, то, как представляется, он препятствует нормальному оплодотворению и образованию жизнеспособного эмбриона. Инфицирование половых клеток ретровирусом – это лотерея; инфицированная гамета должна выжить, она должна случайным образом образовать жизнеспособную зиготу и выжить до достижения взрослого состояния, чтобы воспроизвестись. Эндогенные ретровирусные элементы человеческого генома были нашими пассажирами в течение миллионов лет. Начинали они с включения единичного провируса в одну хромосому половой клетки единичного индивида. На самом деле это были редкие полиморфизмы, которые распространялись от одного индивида, а затем становились преобладающими в пределах популяции, становясь зафиксированными аллелями. Инфильтрация генома и фиксация эндогенного провируса в популяции является результатом очень редкой последовательности событий. Тем не менее более тридцати самостоятельных генетических линий эндогенных ретровирусов были обнаружены в геномах приматов, поэтому мы можем с уверенностью говорить, что такое событие произошло не менее тридцати раз.

Каждая линия ЭРЭ в геномах позвоночных существует в виде множества копий, разбросанных по геному. После инвазии начинается волна пролиферации провируса. В это время новые эндогенные провирусы активно экспрессируются и образуют новые инфекционные вирусные частицы, которые могут повторно инфицировать половые клетки. Таким образом, возникают новые включенные провирусы, что и приводит к пролиферации ЭРЭ в геноме. В некоторых случаях обычный инфекционный цикл может стать замкнутым накоротко. Инфекционные геномы, синтезированные в половых клетках, могут сразу претерпеть обратную транскрипцию и снова включиться в геном, заняв в нем другой локус. В целом это может происходить с ЭРВ очень редко или не происходить вовсе, однако такая стратегия характерна для некоторых мышиных эндогенных ретровирусов, и эти элементы остаются мобильными и в настоящее время. Например, интерцистернальная частица А утратила ген своей оболочки и приобрела механизмы сборки и созревания вирусных частиц внутри клетки. Такие эгоистические генетические элементы теперь не имеют внеклеточной фазы. Так как такая транспозиция не приводит к продукции внеклеточных вирусов и к реинфекции, то такой механизм будет более эффективным для эгоистической репликации геномного паразита внутри единичного генома.

Решающий период в отношениях вируса с хозяином наступает вследствие ретровирусной инвазии половых клеток. В это время вызывающий заболевание ретровирус продолжает циркулировать в популяции в форме инфекционного экзогенного вируса, становясь причиной новых инфекций. Вирус также будет продуцироваться из активных эндогенных провирусов в особях популяции, которые унаследовали локусы ЭРЭ в каждой клетке своего организма. В самом деле, активность этих провирусов может привести к клиническим проявлениям заболевания при репликации вируса в соматических клетках. По ходу смены поколений активность и пролиферация последовательностей ЭРЭ в линиях половых клеток может оказаться губительной для приспособленности хозяина и порождать опасные уровни геномного поражения. Эта ситуация создает сильное давление отбора, которое благоприятствует тем индивидам, чьи геномы развили необходимые защитные ответы, направленные на подавление экспрессии эндогенных вирусов, и противостоят инфекции экзогенным вирусом. На первый взгляд, представляется, что инвазия половых клеток и включение ретровируса в вертикальное наследование генома должны иметь негативные последствия для хозяина. Почему же тогда локусы ЭРЭ стали фиксированными аллелями в популяциях позвоночных? Какое преимущество получал в результате этого геном хозяина?

Мы можем легко представить себе одно вероятное преимущество, связанное с ЭРЭ, на ранних стадиях инвазии популяции эндогенным вирусным аллелем. Есть множество лабораторных наблюдений, согласно которым ретровирусная инфекция клеток в тканевых культурах приводит к резистентности в отношении суперинфекции (это явление называют также инфекционной интерференцией): инфицированная клетка становится иммунной по отношению к другим инфекциям. Гликопротеины вирусной оболочки, экспрессированные из провируса инфицированных клеток, мигрируют к клеточной мембране. Здесь они готовятся к включению в вирусные частицы, которые выпячиваются из клеточной поверхности. Эти env-белки на поверхности клетки могут также связываться с теми же молекулами клеточного рецептора, с которыми должны связываться инфицирующие вирусы для проникновения в клетку. Таким образом, инфицированные клетки, продуцирующие env на своей поверхности, становятся иммунными к экзогенной инфекции: отсутствуют доступные рецепторы для связывания экзогенных вирусных частиц. Организм хозяина с эндогенным ретровирусом, таким образом, получает защиту от экзогенного инфицирования ретровирусом. В другом примере этого феномена (он будет обсуждаться ниже в этой главе, в разделе об эндогенных вирусных элементах) хозяева-позвоночные получают пользу, используя ретровирусные гены как компоненты ограничительных мер по защите от ретровирусной инфекции. В каждом случае гены ЭРЭ становятся полезным менделевским локусом, который может быть объектом положительного отбора в популяции, подверженной инфицированию ретровирусами. Приобретение половыми клетками ретровируса имеет и другое потенциальное преимущество, заключающееся в том, что антигены ЭРЭ будут теперь распознаваться иммунной системой как «свои». Репликация ЭРЭ или инфицирование экзогенным вирусом перестанет запускать иммунный ответ и сопутствующие иммунопатологические реакции, которые так часто наблюдаются при вирусных инфекциях.

Эти факторы, возможно, всего лишь часть истории; вирусы, проникшие в половые клетки и ставшие ЭРЭ, перестают быть паразитами и не представляют больше опасности для хозяина. Тем не менее они могут оказаться весьма влиятельными на ранних стадиях ретровирусной колонизации, когда аллель ЭРЭ подвергается действию положительного отбора и пролиферирует в генном пуле хозяина. ЭРЭ-локус может проявить кратковременную пользу, его длительная экспрессия и способность опосредовать нестабильность генома могут оказаться опасными для хозяина. При отсутствии полезного фенотипа ЭРЭ геном хозяина должен гарантировать его нейтрализацию или же столкнуться с последствиями – неприемлемо высоким уровнем ретротранспозиции и нестабильностью генома.