Сегодня мы мирно сосуществуем с нашим набором ЭРЭ. Это свидетельствует о том, что геном позвоночных преуспел в отражении последовательных атак ретровирусов. Число ЭРЭ в геноме позвоночных весьма вариабельно, колеблясь от одного до тысяч провирусов, и возможно, что геном содержит еще в десять раз большее число длинных терминальных повторов данной линии отдельного ретровируса. Сегодня большая часть этих элементов не выполняет никаких функций, не соответствует никакому важному фенотипу и эволюционирует в совершенно нейтральном режиме без каких-либо последствий для приспособленности генома. В этих элементах накапливаются синонимические и несинонимические нуклеотидные замены, происходят делеции, перемещения и укорочения, что делает их всего лишь ретровирусными остатками без функций и способности к кодированию. Многие существуют просто в форме единичной последовательности длинных терминальных повторов, атолла вирусной ДНК, лишенного кодирующих последовательностей и возникшего в результате гомологичной рекомбинации между длинными терминальными повторами.

Клетка мобилизует несколько рычагов своего регуляторного аппарата для того, чтобы блокировать и заставить замолчать эндогенных ретровирусных пришельцев. Такие ограничивающие факторы хозяина, как TRIM5 и APOBEC3, используются для ограничения распространения вирусной инфекции по соматическим тканям организма-хозяина (Malim, Bieniasz, 2012). Накапливаются данные о том, что гены ограничивающих факторов являются главным оружием в гонке вооружений между вирусом и хозяином. Можно показать, что в ходе эволюции эти гены возникли одновременно с волнами нашествий ретровирусов, то отступая, то наступая в борьбе за превосходство в этих отношениях. Возникновение мутаций в естественном рецепторе вируса тоже может сделать хозяина невосприимчивым к инфекции. Самое важное заключается в том, что клетки могут использовать изощренный регуляторный аппарат, который накидывает петлю на включившиеся в геном провирусы. Этот аппарат может модифицировать фундаментальную структуру провирусной ДНК, затормозив ее экспрессию. В большинстве случаев это торможение ЭРЭ осуществляется метилированием цитозиновых остатков в ЦГ-связях в последовательностях цепей ДНК; другие ЭРЭ уничтожаются модификацией организации хроматина, который упаковывает геномный материал в ядре и контролирует способность генов и целых участков хромосом к активной экспрессии (Maksakova, Mager, Reiss, 2008).

Все эти механизмы вступают в игру в нелегкий период включения в клеточный геном ЭРЭ. Как мы увидим, введение этого генетического материала в половые клетки позвоночных аналогично включению фага в прокариотический геном. Оба эти процесса представляют собой обоюдоострый меч, катализирующий как опасную генетическую неустойчивость, так и эволюционные возможности для генома-реципиента. Установление конечного состояния, в котором ЭРЭ становятся стабильными элементами генома и перестают пролиферировать, является весьма длительным процессом. Подавляющее большинство из почти 100 тысяч ЭРЭ в нашем геноме было фиксировано в нем до того, как возникли гоминиды; каждый геном ЭРЭ можно проследить в геноме человека и наших ближайших сородичей, у приматов Старого Света. Это позволяет датировать инвазию половых клеток приматов временем появления раннего общего предка человека и шимпанзе (Stoye, 2012). Только одна группа человеческих ЭРЭ, называемых ЭРЭ-К, имеет локусы, не фиксированные в геноме. Человеческие ЭРЭ-К остаются в человеческих популяциях в виде полиморфизмов. Человеческий ЭРЭ-К был впервые включен в геном общего предка приматов Старого Света и человека более 30 миллионов лет назад. Этот ретровирусный элемент оставался активным на протяжении большей части этого периода, и в человеческом геноме присутствуют по меньшей мере двенадцать новых элементов, которые невозможно обнаружить у шимпанзе, с которыми мы разошлись около 6 миллионов лет назад (Belshaw et al., 2004). Существование полиморфных локусов в человеческих популяциях выдает их сравнительно недавнюю активность.

Белшоу и его коллеги (Belshaw et al., 2004) опубликовали свой анализ пролиферации этой группы ЭРЭ после их появления в геноме приматов. Выводы авторов рисуют сложную картину включения ретровирусов в геном и их пролиферации в нем путем многократных циклов реинфекции жизнеспособными вирусами из группы человеческих ЭРЭ-К. К их удивлению, очищающий отбор действует на эти вирусы так, что они сохранили способность генерировать новые ЭРЭ посредством циклов реинфекции генома приматов на протяжении более 30 миллионов лет. Малое меньшинство активных, не фиксированных вирусов человеческих ЭРЭ-К непрерывно рассевало динамичную растущую популяцию человеческих ЭРЭ-К. Несмотря на то что они были частью генома и их активность направлялась скоростью нуклеотидных замен, характерной для геномов позвоночных, вирус человеческого ЭРЭ-К продолжал эволюционировать независимо от генома приматов и находиться под действием отбора, направленного на сохранение репликативной жизнеспособности. Подавляющее большинство человеческих ЭРЭ-К фиксировалось в геноме и инактивировалось в результате мутаций, и, в самом деле, прототипичная последовательность человеческого генома (Lander et al., 2001) не содержит полностью интактных и функционально активных человеческих ЭРЭ-К-вирусов. Тем не менее длительный рост популяции человеческих ЭРЭ-К в человеческих субпопуляциях с различными наборами включений ЭРЭ-К в их геномы позволяет предполагать, что функционирующие вирусы существовали вплоть до сравнительно недавнего времени, и, возможно, такие вирусы еще можно обнаружить в неисследованных человеческих изолятах.

Коала, визитная карточка сумчатой фауны Австралии, имеет репутацию больного вида. В дикой природе почти один из двадцати коал умирает от лейкоза или лейкемии; считают, что в неволе смертность от этих заболеваний достигает 60–80 %. Кроме того, эти животные в значительной степени подвержены хроническому заболеванию, вызванному передающимися половым путем хламидиями. Каждое из этих наблюдений просто кричит об иммунодефиците, и к 2004 году пресса изобрела термин «синдром приобретенного иммунодефицита коал». За двадцать лет до этого ученые из Сиднейского университета нашли в крови страдавших лейкемией коал вирусные частицы, предположительно принадлежавшие ретровирусам. Впоследствии вирус был обнаружен в ДНК генома коалы Джоном Хенгером и его коллегами (2000) из Квинслендского университета, где ученые изучали злокачественные новообразования из кроветворных клеток у коал. Вирус обнаруживался как у здоровых, так и у больных животных, и авторы заключили, что речь идет об эндогенном ретровирусе. Однако ученым это показалось странным, потому что в противоположность большинству ЭРЭ хромосомный провирус функционировал. Он сохранил способность к кодированию всех своих белков, к контролю последовательностей и продуцировал вирусные частицы, когда лимфоциты крови культивировали в лаборатории. Более того, ретровирус коалы оказался генетически близок вирусу лейкемии гиббона, ретровирусу, который инфицирует эту высшую обезьяну и вызывает поражение, сходное с заболеванием коалы (Johnsen et al., 1971).

Вслед за этими открытиями ученые из Квинслендского университета во главе с Полом Янгом (Tarlinton, Meers, Young, 2006) показали, что у разных коал разное число провирусов в ДНК. Несмотря на то что некоторые провирусы встречались у разных животных, ни один ретровирус не встречался у всех животных. Авторы также обнаружили, что в отличие от здоровых коал у заболевших особей было повышено содержание вируса в крови. Все вместе это было очень похоже на синдром приобретенного иммунодефицита коал, возникающий в результате экзогенной, а не эндогенной ретровирусной инфекции. Тем не менее ученые показали, что индивидуальные провирусы следовали менделевским законам наследования. Потомок наследовал специфические локусы провируса от родителей. Тем не менее число и структура ЭРЭ коал различались у разных индивидов; они выступали в популяции как полиморфные аллели, и этот факт убедил ученых в том, что они стали свидетелями эндогенизации ретровируса коалы в режиме реального времени. Это была первая в мире возможность для ученых занять места в первом ряду партера и наблюдать инвазию ретровируса в половые клетки дикого животного. Можно ожидать, что на молекулярном и геномном уровне нам впервые удастся наблюдать интенсивную эволюционную гонку вооружений, которая разразится, вирусным и хозяйским геномами.