Почему белок, синтезируемый во всех областях мозга, в зависимости от места мутации по-разному влияет на мозг? Например, у коз одна мутация в гене приона ведет к сонливости, а другая — к гиперактивности. Ответ на этот вопрос до сих пор не найден.

Почему существуют межвидовые барьеры, препятствующие передаче заболевания от вида к виду? Эффективность заражения существенно возрастает только при инъекции непосредственно в мозг. Но и при пероральном приеме зараженного материала вероятность развития заболевания сохраняется. Нам пока еще не известны механизмы заражения и факторы, оказывающие влияние на этот процесс.

Не вполне понятна зависимость развития инфекции от дозы зараженного материала. Чем больше дефектных прионов вводили в мышь в экспериментах, тем быстрее развивалось заболевание. Но скорость и вероятность возникновения заболевания зависели также от числа копий гена PRP в геноме мыши.

На вероятность возникновения заболевания также оказывает влияние гетерозиготность генотипа. Например, если в одной копии гена PRP в 129-й позиции находится валин, а в другой — метионин, то такие люди более устойчивы к прионовым инфекциям (за исключением фатальной семейной инсомнии), чем в том случае, если в обеих копиях гена будут два валина или два метионина. Почему так происходит, мы не знаем.

С передачей прионовых болезней от вида к виду связана еще одна непонятная особенность. Так, мышь очень сложно заразить прионами хомяка, и наоборот. Но если в геном мыши поместить ген PRP хомяка, то такую трансгенную мышь очень легко заразить инъекцией вытяжки из мозга погибшего хомяка. У трансгенных мышей с генами PRP человека можно вызвать заболевания, сходные с фатальной семейной инсомнией и с БКЯ. Мышь становится более чувствительной к прионовым заболеваниям человека, если оба гена мыши заменить на соответствующие гены человека. Присутствие в геноме мыши собственного гена PRP делает ее более устойчивой к заражению. Является ли этот феномен результатом конкуренции между генами, мы пока не знаем.

Успешное заражение одного вида животных от другого ведет к изменению свойств дефектных прионов. Так, если удастся заразить мышь от хомяка, то вероятность передачи инфекции от больной мыши здоровой прогрессивно возрастает с каждой новой мышью[193]. Что при этом происходит с белками прионов, мы не знаем.

Почему болезнь развивается с нарастающей скоростью от места инъекции, как будто для превращения «хороших» прионов в «плохие» необходим непосредственный контакт между ними? Известно, что в распространении болезни особую роль играют В-лимфоциты иммунной системы, которые разносят болезнь по организму[194]. Но как это происходит, до сих пор неизвестно.

Среди всей этой лавины вопросов незамеченным остался тот факт, что прионы опровергают еще одну догму генетики, даже более важную, чем догма Фрэнсиса Крика. В начале этой книги я сообщил вам, что в основе жизни лежит цифровой код. В случае с генами прионов мы также имеем дело с мутированием цифрового кода— заменой одного нуклеотида другим. Но результат этих изменений невозможно понять и предсказать без знаний пространственной структуры белков. Мир прионов аналоговый, а не цифровой. Форма молекулы белка важна ничуть не меньше, чем последовательность аминокислот в ней. Наличие дефектных молекул, их концентрация, место нахождения и еще множество неизвестных факторов могут изменить форму нормальной молекулы белка даже без изменения ее состава. Тем не менее детерминизм аналоговой системы прионовых заболеваний не уступает детерминизму болезни Хантингтона. Известны случаи БКЯ, когда болезнь поражала близнецов в одном и том же возрасте, хотя всю жизнь они прожили далеко друг от друга.

Прионовые заболевания развиваются как цепная реакция. Одна дефектная молекула белка вступает в контакт с другой молекулой и преобразует ее по своему образу и подобию. Затем обе молекулы изменяют структуру двух других молекул белка, и так цикл за циклом количество дефектных белков нарастает в геометрической прогрессии. Именно таким образом представил себе цепную ядерную реакцию Лео Силард (Leo Szilard) в 1933 году, ожидая зеленого света на одном из лондонских перекрестков: распадающийся атом порождает два нейтрона, каждый из которых вызывает распад двух других атомов, освобождая уже четыре нейтрона. Через 12 лет виртуальная идея воплотилась в ужас Хиросимы. Хотя прионовая цепная реакция намного медленнее атомной, она также может привести к взрыву. Доказательство тому — эпидемия куру в Папуа Новой Гвинее. С начала 80-х годов прошлого столетия Прузинер доказывал возможность возникновения эпидемии у людей. И действительно, в сердце Европы возник эпицентр новой, еще более масштабной эпидемии прионовой инфекции. На этот раз же в эпицентре эпидемии оказались коровы.

Никто не знает точно, когда, где и каким образом — опять проклятая неизвестность, сопутствующая прионам, — дефектные прионы попали в корм коров. Скорее всего, это произошло в конце 1970-х или в начале 1980-х годов. Причиной тому могли быть изменения аграрной политики Великобритании, приведшие к изменению цен на корма. Все больше старых овец стали поступать для переработки на костную муку, чему способствовали растущие компенсации фермерам. И однажды это произошло: в котел попало животное, инфицированное дефектным прионом. Вполне возможно, что это была умершая от скрепи овца. Тщательная термообработка костей и внутренностей животных не спасла от заражения, поскольку прионы невозможно разрушить кипячением.

Вероятность заражения коровы была минимальной, но если умножить ее на сотни тысяч коров, получивших зараженный корм, то этой вероятности оказалось достаточно, чтобы запустить цепную реакцию. Умершие от бешенства коровы поступили опять на комбинаты производства кормов, принеся с собой новую порцию прионов. Чем больше прионов было в корме, тем выше становилась вероятность заражения и тем больше новых прионов поступало в корма на комбинатах. Первые признаки заболевания начинали проявляться у больных коров примерно через пять лет после заражения. Поэтому когда к концу 1986 года были описаны первые шесть случаев необычного заболевания у коров, зараженными в Англии уже были не менее 50 000 животных. За время эпидемии до конца 90-х годов, когда с болезнью удалось справиться, от коровьей губчатой энцефалопатии (коровьего бешенства) умерло более 180 000 голов крупного рогатого скота.