В Тарсе Александр опасно заболел вследствие сильной физической усталости или, по рассказам других, после неосторожного купания в холодных водах реки Кодна. Все врачи уже отчаялись спасти его; тогда акарманский врач Филипп, который знал царя с самого его детства, вызвался излечить его с помощью приготовленного им напитка. В то же самое время Александр получил письмо от верного старого друга своего Пармениона, умолявшего его не вверяться врачу Филиппу, который будто получил от Дария 1000 талантов и обещал женить его на одной из своих дочерей, если он отравит Александра, Александр передал Филиппу письмо, и в то же мгновение принял от него кубок и выпил его немедленно. Показав верному врачу полное свое доверие, он в скором времени совершенно выздоровел и снова явился между своими ликующими воинами, чтобы вести их к новым победам. Обладание Киликией было очень важно для Александра: оно открывало путь с одной стороны в Малую Азию, с другой — в верхнюю Азию. Между тем как Парменион в восточной части Киликии занял береговые пути, ведущие в верхнюю Азию, сам Александр покорил западную часть этой страны.

Между тем Александр получил известие, что царь Дарий идет с огромным войском от Евфрата и уже расположился лагерем при сирийском городе Сохах, на востоке от Аманийских гор. Дарий хотел одним ударом уничтожить македонскую силу; его войско состояло из 600000 человек, из которых 100000 хорошо вооруженных, дисциплинированных азиатцев, и 30000 греческих наемников. По получении этого известия, Александр немедленно выступил навстречу персидскому царю. От Иссы открывались ему две дороги в Сирию: одна вела к востоку через Аманийские горные проходы, другая к югу, по направлению к морю, через так называемые береговые дефилеи, к городу Мириандру, откуда можно было пройти на равнины Сирии, держась востока, через горы и через главные сирийские ущелья. Александр избрал последний путь. Дойдя до Мириандра и собираясь переходить горы, он получил известие, что Дарий, со всею своею силою, зашел ему в тыл при Иссе. В противность советам македонянина Аминта, врага Александра в персидском лагере, Дарий, надеясь на свою силу, из сирийской равнины, где было бы особенно удобно развернуть его боевые средства, вступил через Аманские ущелья в Киликию, чтобы встретиться с Александром. В своем ослеплении он думал, что противник его не посмеет с горстью людей приблизиться к нему и поспешит уклониться от встречи. В Иссе персы нашли оставленных там Александром больных и умертвили их, подвергнув жестоким мучениям. Греческое войско и предводителей его обуял страх при известии, что неприятель зашел к ним в тыл, но Александр понял благоприятность своей позиции. В тесной горной стране все выгоды были на его стороне. Ободрив своих воинов и воодушевив их к битве, он тотчас обратил их назад, чтобы напасть на неприятеля в тесной позиции его при Иссе.

Поле сражения, на котором оба царя должны были бороться за господство над Азией, простиралось от Иссы к югу до береговых ущелий, на расстояние около двух миль между морем и восточными горами, отчасти выступавшими вперед высокими скалами. В середине, где ровное место простиралось в ширину около полумили, протекала речка Инар, направляясь на юго-запад к морю. Северные берега ее были частью отлоги; вдоль южного берега шла значительная горная возвышенность, расширяясь к равнине. Дарий поставил свои войска густою массой на северном берегу Инара, укрепив менее отлогие места берега. На правом крыле, к стороне моря стояло греческое наемное войско в числе 30000 человек, под начальством Фимонда; на левом крыле расположились так называемые кардаки, тяжеловооруженная пехота, Азиатские наемники из разных племен — дикое и храброе войско. В центре, по персидскому обычаю, находился сам царь, окруженный конным отрядом из знатнейших персов, предводительствуемых братом царя, Оксафром. С левой стороны, на горах, находилось 20000 тяжеловооруженных варваров, присланных из Феры под начальством Аристомеда фессалийского, чтобы беспокоить правый фланг Александра, между тем как вся конница, под предводительством Набарзана, поставлена была на крайнем правом крыле. Остальная пехота, которой уже не было места в передних боевых рядах, расположилась в колоннах сзади линии, чтобы постоянно свежие войска могли принимать участие в сражении.

Приблизившись к неприятелю, Александр построил своих гоплитов отдельными отрядами в боевой порядок, по 16 человек в глубину, а с обеих сторон поставил легкие войска и конницу. Пармениону, который командовал левым крылом, отдано было приказание держаться как можно ближе к морю, дабы правый фланг персов, который был гораздо сильнее, потому что его составляла густая масса кавалерии, не мог в этом месте пробиться через македонскую линию; в эту же сторону послал Александр еще часть своей конницы с правого фланга. Так как на правом крыле его неприятельские отряды, расположенные в горах, далеко превосходили численностью боевую его линию и могли обойти ее в тыл при наступлении, то он послал из своего центра еще два отряда македонских всадников к крайнему правому крылу. Таким образом, на этой стороне боевая его линия опереди неприятельскую и отрезала от персидской линии, посланные в горы неприятельские отряды, которые были уже оттеснены назад сильным напором македонян. Достаточно было небольшого числа всадников, поставленных вдоль возвышенностей, чтобы обеспечить движение боевого фронта против этих отброшенных в горы отрядов. Оби македонских конных отряда должны были с легкой пехотой и остальной конницей занимать и тревожить левое крыло неприятеля, между тем как сам Александр намерен был повести главную атаку на центр персидской линии.

Александр подвигался вперед медленно, делая временам привалы, чтобы тем с большею силою и в большем порядке произвести первую атаку. При радостных криках войска, жаждавшего вступить в бой, объезжал свой фронт, разговаривая то с тем, то с другим, пока приблизился к неприятелю на расстояние полета стрелы. Тогда воины грянули свою боевую песню и Александр во главе македонских всадников и телохранителей своих бросился вскачь в воды Пинара и, сопровождаемый ближайшими конными отрядами, с такою стремительностью и силою ворвался в центр неприятельской линии, что она вскоре начала подаваться и уступать. Самая горячая схватка произошла вблизи Дария. Александр, увидев его в боевой колеснице, устремился на него со своими всадниками; знатные персы, составлявшие его свиту, сражались с отчаянною храбростью, чтобы защитить своего царя; македоняне бешено нападали на них, увидев своего царя раненным в ногу. Дарий, заботясь о сохранении жизни, повернул, наконец, назад свою колесницу и обратился в бегство; за ним бросились ближайшие ряды и вскоре в персидском центре и на левом крыле, куда были посланы конные македонские отряды и легкая пехота, все обратилось в бегство.

Но между тем левое крыло Александра подвергалось величайшей опасности. Македонская фаланга на этой стороне быстро подвинулась вперед, в одно время с царем, устремившимся на неприятеля; но в пылу нападения тяжеловооруженные воины разомкнулись и между ними образовались промежутки. В эти промежутки стремительно бросились греческие наемники; уже исход боя был сомнителен, уже персидские всадники переправились через Инар и разбили один из фессалийских конных отрядов; казалось, нельзя уже было противостоять продолжительному натиску превосходного числом неприятеля. В эту самую минуту левый фланг персов и сам Дарий обратились в бегство перед Александром. Не преследуя бегущего царя, Александр поспешил на помощь к своему теснимому левому крылу и ударил во фланг греческим наемникам. В короткое время они были отброшены и разбиты. Тут началось расстройство всего войска. «Царь бежит!» — раздавалось со всех сторон, и каждый старался спасти себя как можно скорее. В узких проходах, при огромных массах персидского войска, произошли ужасные теснота и замешательство. Персидские всадники, сейчас только вышедшие из самого пыла сражения, в страхе устремились через бегущие толпы персидской пехоты и топтали все, что им попадалось на пути. Целыми толпами погибали бегущие от напора своих соотечественников и от оружия преследующих их врагов. Потеря персов была огромная; поле сражения было усеяно трупами и умирающими; горные ложбины были наполнены падшими персами. Сто тысяч человек, и в том числе 10000 всадников, были убиты. Македоняне потеряли 450 человек. Дарий в своей колеснице, запряженной четырьмя конями, был преследуем до самых гор; там сошел он с колесницы и вскочил на лошадь, которая умчала его с поля сражения. Александр преследовал его, пока не стемнело; он нашел его колесницу, щит, мантию и лук, брошенные бежавшим царем, но самого его не удалось ему взять в плен.