У пациентов с болезнью ФХЛ развиваются ангиомы сетчатки, которые могут кровоточить и привести к слепоте. Среди прочего у них возникают гемангиобластомы (опухоли из кровеносных сосудов) в центральной нервной системе, что может закончится инсультом, параличом (при локализации в спинном мозге) и смертью больного. Я обнаружил данные о редких случаях нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы или феохромоцитом надпочечников в рамках болезни ФХЛ. Последние выделяют в кровь норадреналин – гормон, вызывающий учащенное сердцебиение и другие проявления реакции «сражайся или беги». Высокие уровни норадреналина в крови повышают артериальное давление, что вызывает головные боли и может привести к инсульту и смерти больного.

Я принял эту молодую женщину и, поговорив с ней, провел осмотр. Даже мне, хирургу, было понятно, что у нее есть ангиомы сетчатки. Мы получили результаты компьютерной томографии. Опухоль головки поджелудочной железы размером около 10 см росла вокруг воротной вены и верхней брыжеечной артерии, то есть ее действительно нельзя было удалить хирургическим путем. В печени визуализировались многочисленные мелкие метастазы. Нейроэндокринные раки образуются из островковых клеток поджелудочной железы, поэтому они иногда вырабатывают большое количество пептидных гормонов, таких как инсулин, глюкагон, соматостатин и др.

У этой пациентки тем не менее гормоны в крови оказались в пределах нормы, то есть ее новообразование относилось к так называемым нефункциональным ракам из островковых клеток.

Я представил эти результаты на заседании мультидисциплинарной команды. Поскольку крупная опухоль обуславливала сильную боль в животе и спине, мы решили попробовать нестандартное лечение. При нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы обычно не используется лучевая терапия, но в этом случае мы выполнили комбинацию с низкодозовой химиотерапией. В конце 6-недельного курса пациентка отметила, что боль прошла. Поскольку нейроэндокринный рак поджелудочной железы растет достаточно медленно, я сказал девушке, что мы будем внимательно следить за ней и опять назначим химиотерапию только в том случае, если ее новообразование начнет быстро прогрессировать.

Пока больная проходила курс лечения, я занялся медицинским расследованием. Во время обучения в университете я видел карты семейного анамнеза пациентов с различными генетическими заболеваниями. От типа наследования зависит количество потенциально больных членов семьи. Это немного похоже на азартную игру – можно рассчитать лишь вероятность, с которой на двух кубиках выпадет определенное число, но каждый бросок может стать сюрпризом. Болезнь ФХЛ развивается вследствие мутации в одноименном гене-супрессоре опухолевого роста, расположенном на коротком плече хромосомы 3 в локусе 3p25.1 (локус – «адрес» гена в хромосоме). Эта болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть как мужчины, так и женщины с равной вероятностью могут получить мутантный ген от любого из родителей. С учетом этого факта я попросил родителей моей пациентки и ее четырех сестер прийти на полное обследование, включавшее МРТ всей центральной нервной системы и КТ брюшной полости и малого таза. Я даже не мог представить, чем это закончится.

У отца пациентки не было ни одного признака болезни ФХЛ. У ее матери более 10 лет отмечались проблемы со зрением, и наш офтальмолог обнаружил у нее многочисленные ангиомы сетчатки. В ходе МРТ головного мозга у нее также было выявлено несколько небольших бессимптомных гемангиобластом. В течение нескольких лет мать пациентки жаловалась на плохо контролируемое высокое артериальное давление. Причиной этому были обнаруженные на КТ опухоли обоих надпочечников – феохромоцитомы. Анализы крови и мочи подтвердили, что у женщины был чрезвычайно высокий уровень катехоламинов, что и обуславливало частое повышение артериального давления. У трех из четырех сестер пациентки также развилась болезнь ФХЛ. У всех трех были выявлены классические рентгенологические признаки опухоли из островковых клеток поджелудочной железы. У двух девушек эти новообразования оказались единственным проявлением болезни, и только у третьей, помимо этого, были обнаружены ангиомы сетчатки. У нее, как и у ее сестры, уже получавшей лучевую терапию, опухоль была неоперабельна, она располагалась в головке поджелудочной железы и дала многочисленные мелкие метастазы в печень. Ни у одной из девушек не развился почечно-клеточный рак (одно из проявлений ФХЛ), хотя у двух из них были обнаружены простые почечные кисты. И только у матери возникли феохромоцитомы.

Я продолжил сбор семейного анамнеза. Мне пришло в голову спросить о здоровье и других родственников. Мама моей пациентки рассказала, что ее мать полностью ослепла в 31 год, а в возрасте 52 лет умерла от инсульта. Я спросил, выполняли ли ей при жизни какие-то обследования. Ответ был отрицательный. Тем не менее поводилось вскрытие, результаты которого я незамедлительно запросил. Среди прочего в протоколе было описано кровоизлияние в опухоль мозга – крупную гемангиобластому, которое и послужило причиной смерти. Слепота, как оказалось, была вызвана кровоизлиянием и отслойкой сетчатки. У матери моей пациентки была родная сестра, но обследование этой женщины, как и ее детей, не дали никаких результатов, которые бы могли свидетельствовать о болезни ФХЛ.

Я выполнил резекцию опухоли поджелудочной железы двум сестрам пациентки с небольшими операбельными новообразованиями. В ходе вмешательства никаких метастазов у них обнаружено не было, и они обе достаточно быстро восстановились. Третья сестра получала ту же химиолучевую терапию, что и моя больная. После специальной медикаментозной подготовки я удалил матери девушек оба надпочечника, сохранив корковый слой левого из них, чтобы женщине не понадобилась пожизненная заместительная терапия. К счастью, операция прошла успешно, ей не пришлось назначать гормоны на всю оставшуюся жизнь, и проблемы с артериальным давлением были решены. Из всех четырех сестер только у одной был ребенок. С помощью генетического анализа у него также была выявлена болезнь ФХЛ. Тем не менее на тот момент у подростка не было обнаружено никаких опухолей, ни в центральной нервной системе, ни в других органах.

В ходе исследования хромосомных нарушений мы выяснили, что у всех сестер наблюдалась делеция значительной части короткого плеча обеих копий хромосомы 3. Напротив, у их матери делеция короткого плеча была лишь в одной из копий хромосомы 3, а в другом гене VHL отмечались точечные мутации.

За что я люблю научно-исследовательские институты, так это за талантливых людей, которые всегда готовы сотрудничать и обеспечивать обратную связь. Когда я упомянул о своих находках одной из коллег, которая является экспертом по короткому плечу хромосомы 3 (я думаю, что длинное плечо оказалось слишком «скучным» для нее), она была крайне заинтригована. До этого ей приходилось встречать не так много нейроэндокринных опухолей у пациентов с болезнью ФХЛ.

Мы начали исследовать образцы тканей у дюжины больных со спонтанными нефункциональными нейроэндокринными раками поджелудочной железы. Невероятно, но у всех обнаружились делеции значительных участков короткого плеча хромосомы 3. В итоге мы открыли новый ген-супрессор нейроэндокринных опухолей в 3р21.1, который мутировал как у пациентов с болезнью ФХЛ и нейроэндокринным раком поджелудочной железы, так и у большинства больных со спонтанными нейроэндокринными раками этого органа. Из-за потери части короткого плеча 3-й хромосомы у троих сестер развилась болезнь ФХЛ и возникли нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Это пример того, как потеря или изменение (мутация) специфических генов в нашей ДНК может увеличить риск рака.