Риарио внезапно умер. По словам Макьявелли, «…было даже подозрение, что его отравили венецианцы, ибо они опасались, как бы папа Сикст, пользуясь советами и кознями брата Пьетро, не стал слишком могущественным» («История Флоренции» Кн. 7, XXXI).

Место нового фаворита папы, хотя и не столь любимого, занял брат Пьетро Риарио Джироламо Риарио.

В 1474 году Федерико Монтефельтро прибыл в Рим для обсуждения возможности брачного союза своей дочери Джованны и Джованни делла Ровере, младшего брата кардинала Джулиано делла Ровере. Выгодные женитьбы и замужества являлись частью политики в XV веке. Брак с Джованни делла Ровере обеспечивал Федерико доступ к папе. Семейство делла Ровере приняло Федерико в Риме с надлежащим гостеприимством, но на тот момент Федерико своей цели не достиг и договорённость о союзе заключена не была. Однако услуги главного кондотьера Италии понадобились Джулиано делла Ровере и папе Сиксту IV практически сразу после его отъезда. В итальянской провинции Умбрии, входящей в состав папских земель, начались беспорядки. В городах раздавались призывы к независимости. Ситуация усугублялась тем, что Милан и Флоренция помогали недовольным жителям. Папа Сикст IV решил разгромить взбунтовавшиеся города. Военную операцию возглавил кардинал Джулиано делла Ровере. Часть его войска дезертировала и присоединилась к восставшим. Папе пришлось обратиться за помощью к Федерико Монтефельтро. Сикст IV хорошо понимал, что Федерико всячески противился усилению власти папы и расширению Папского государства, поэтому, чтобы заполучить помощь, он присвоил Федерико долгожданный титул герцога Урбино.

Через два дня после торжественной церемонии получения титула Федерико прибыл в лагерь церковных войск. Военная слава Федерико была велика, и мир с восставшими заключили практически сразу. Джулиано делла Ровере объявили победителем.

Осенью Федерико прибыл в Рим. Семейство делла Ровере встретило его ещё более торжественно, чем весной, и договор о брачном союзе на сей раз был заключен.

Сикст IV задумал построить передаваемое по наследству светское государство из части территории церковных земель, вручив управление этим государством своему племяннику Джироламо Риарио, который не вступил ни в какой орден и оставался мирянином. Для нового государства папа присмотрел города Имолу и Форли. Имолу Джироламо Риарио получил в качестве приданого после женитьбы на Катерине, внебрачной дочери Галеаццо Мариа Сфорца. Этот же брак принёс Джироламо Риарио титул графа. Чуть позже к владениям Джироламо Риарио был присоединён город Форли. Среди кардиналов росло недовольство по поводу откровенного возвеличивания родственников папы. Но как пишет Макьявелли в своей «Истории Флоренции» (Кн. 7, XXII):

«Столь самовластное поведение, однако, усилило уважение к нему всех итальянских государей, и все старались заручиться его дружбой. Герцог Миланский дал в жёны Джироламо свою побочную дочь Катерину и в приданое за ней город Имолу, отняв его у Таддео Алидози».

До начала XV века Имолой владела семья Алидози. Затем городом завладел Таддео Манфреди. Под сильным давлением со стороны герцога Милана Галеаццо Мария Сфорца Таддео Манфреди формально передал Имолу во владение герцога. Хотя у Макьявелли некоторая путаница с именами, он прав: Имола была отнята у Таддео Манфреди.

Светские властители Италии с беспокойством смотрели на всё возрастающую мощь Папского государства. Главными врагами папы оказались правители Флоренции. Уже около ста лет флорентинцы занимались торговлей и банковским делом. Ими владела страсть к деньгам как к инструменту власти и славы. Деньгами покупалась военная поддержка. Все банкиры стремились попасть в городское правление. Целенаправленными налогами, штрафами, признанием собственности незаконной разоряли конкурентов до нищеты. Во времена Ренессанса экономические расправы практиковались наравне с убийствами и военными захватами территорий.

Как и Сикст IV, властитель Флоренции Лоренцо Медичи стремился заполучить город Имолу. Он решил выкупить его у миланского герцога Галеаццо Мария Сфорца. Лоренцо уже заручился обещанием герцога. Однако Сикст IV уговорил аннулировать сделку и продать город ему. Когда папе понадобились деньги для оплаты, Лоренцо Медичи, будучи основным банкиром папы, выдачу денег «притормозил». Но Сикст IV его переиграл. Деньги для покупки города ему предоставили Пацци, главные соперники Лоренцо Медичи во Флоренции. Папа заменил Медичи семейством Пацци в своих банковских делах.

Находясь у власти во Флоренции, Лоренцо Медичи попытался уничтожить семью Пацци экономическими санкциями. И тогда Пацци решили убить Лоренцо и его брата Джулиано. Убийство планировали совершить в соборе во время мессы, как богоугодное дело. Заговор возглавили банкиры Якопо Пацци и его племянник Франческо Пацци. К ним присоединились архиепископ города Пизы Франческо Сальвиати и племянник Сикста Джироламо Риарио, ненавидевший Лоренцо Медичи после истории с покупкой Имолы. К заговору присоединились многие члены семейств Риарио и Пацци.

Папа Сикст IV поддержал заговор. На стороне заговорщиков оказались союзники папы король Неаполя Ферранте и герцог Урбино Федерико Монтефельтро. Последнему надо было отрабатывать герцогский титул, и он возглавил церковное войско.

В апреле заговорщики убили Джулиано Медичи и ранили Лоренцо Медичи. Смены власти во Флоренции не произошло. Заговор провалился. Большинство заговорщиков схватили и казнили. Правительство Флоренции поручило художнику Сандро Боттичелли изобразить на стене здания рядом с Палаццо Синьории восьмерых главных преступников, «повешенных за шею и за ноги». Изображения продержались до времён Савонаролы.

В 1479 году повесили ещё одного участника заговора Бернардо Бандини. В апреле 1478 года ему удалось бежать. Он добрался до Стамбула, но Лоренцо выторговал его у султана Мехмеда II. Бандини доставили в цепях во Флоренцию и повесили. Его изображение на стене делал Леонардо да Винчи.

За неподчинение папе, казнь архиепископа и ряд других злодеяний Сикст IV объявил войну Флоренции. Первого июня 1478 года Сикст IV разослал правителям Италии, императору, королю Франции и дожу Венеции буллу об отлучении от церкви Лоренцо Медичи и всего состава синьории. Папа объявил отпущение грехов всем, кто с оружием в руках будет бороться против Флоренции. В городе запретили все богослужения. Война длилась два года. Войска Федерико Монтефельтро находились на флорентийской территории. Агенты папы в Риме установили слежку за всеми флорентийскими купцами. Им было запрещено покидать Рим, посылать и получать товары и деньги. Затем купцов арестовали и посадили в тюрьму. Положение Лоренцо Медичи было отчаянным.

Италия разделилась. Неаполитанский король Ферранте пригрозил: если Лоренцо не будет изгнан, неаполитанские войска силой займут город. Милан, Болонья и Венеция поддержали Лоренцо Медичи. На стороне Флоренции оказался и король Луи XI. Во Франции вновь заговорили о созыве Собора и смещении папы. Разделение представляло опасность. Турки, хорошо знавшие, что в такой ситуации итальянские города не выступят против них единым фронтом, готовили нападение.

Условием мира Сикст IV ставил явку Лоренцо в Рим и публичное раскаяние.

Лоренцо покинул Флоренцию и направился не в Рим, а