Французская армия двинулась на Новару, и гарнизон, состоявший из 7000 человек Сфорца, поспешил укрыться в городе. Если бы все шло как обычно, то последовала бы осада, и Новара, скорее всего, не устояла бы; но в ночь на 6 июня, когда Ла Тремуйль все еще занимался приготовлениями, швейцарцы решились на упреждающую атаку и напали на лагерь французов, расположенный в одной-двух милях к востоку. Это было исключительно смелое решение: швейцарцев было по крайней мере втрое меньше, у них не было лошадей или артиллерии, тогда как французы обладали и тем и другим. Правда, от их кавалерии было не много пользы — земля была мягкой и топкой, и, более того, в темноте лошадям мешали траншеи, которые выкопали сами французы. Французская артиллерия сначала нанесла атакующим серьезный урон, но тем чудом удалось не сломать строй во время наступления, и очень скоро они захватили пушки и повернули их против французов. Те, поняв, что разбиты, впали в панику и бежали, почти не останавливаясь, пока не достигли Альп. Нашествие завершилось. Массимилиано Сфорца, чья репутация была восстановлена, вернулся в Милан; и те города, которые еще недавно перешли на сторону врага, теперь с восторгом вновь провозгласили его своим господином.

Венеция снова осталась в одиночестве. Альвиано ни в коей мере не был повинен в поражении под Новарой, которая находилась далеко за пределами земель, на которые претендовала республика. Тем не менее без своих французских союзников он не мог надеяться следовать их общей стратегии. Сначала Альвиано отошел к Адидже в надежде удержать береговую линию реки; но когда до него дошли сообщения о том, что армия Священной лиги под командованием Кардоны идет на Венето, он поспешил обратно, чтобы оборонять Падую. Таким образом, он спас город; но Кардона пробился к самым берегам лагуны, спалив Фузину, Местре и Маргеру, откуда он даже нанес несколько угрожающих выстрелов по самой Венеции.

Тем временем дож Лоредано вновь обратился к своим подданным, призывая их делать добровольные пожертвования в казну для спасения республики и, если они являются дееспособными мужчинами, вступать в армию. Так как он лично не сделал ни того ни другого — хоть ему и было семьдесят пять лет, но казалось, что подобный жест был бы весьма уместным, — сначала венецианцы восприняли его обращение довольно равнодушно. Однако когда опасность возросла, все больше молодых венецианцев, как знатных, так и простых горожан, пересекли лагуну и явились в расположение Альвиано, готовые броситься на врага при любой попытке захватить их город.

Противник, однако же, не предпринял ничего подобного. Снова, как это часто бывало и ранее, Венеция оказалась неприступной. Благодаря двум с половиной милям мелководья город был вне досягаемости для испанских пушек. У Кардоны не было кораблей, он не смог ничего придумать, и спустя один-два дня ему пришлось увести армию обратно. Венецианцы последовали за ним. Теперь они чувствовали себя достаточно сильными, чтобы бросить вызов испанцам, и не желали, чтобы враг целым и невредимым ушел на зимние квартиры. 7 октября 1513 года обе армии встретились под Скио, расположенным в нескольких милях к северо-западу от Виченцы, где ломбардская равнина переходит в альпийские предгорья. Это была тяжелая битва, но в конце концов нерегулярная армия Альвиано, состоявшая из добровольцев, несмотря на весь свой энтузиазм, не смогла тягаться с профессионалами Кардоны. Сначала венецианцы отступили; затем внезапно это отступление превратилось в поспешное бегство. Кому-то удалось спастись, но многие, настигнутые испанцами под стенами Виченцы, погибли во время бегства. Проведитор Андреа Лоредано, родственник дожа, был схвачен и хладнокровно убит. Когда эти новости дошли до Риальто, венецианцы от стыда не могли поднять головы.

После столь пагубного окончания кампании 1513 года перспективы Венеции на следующий год были удручающими, особенно с тех пор как ее единственный союзник, французы, оказались слишком занятыми отражением отрядов Генриха VIII на севере и швейцарцев на востоке, чтобы уделять много внимания событиям в Италии. Но хотя тот год ознаменовался почти непрерывной войной, особенно во Фриули, он не принес убедительных побед. Лев X, в свою очередь занятый Латеранским собором, не возобновлял военных действий, как Юлий II. Максимилиан, как обычно колеблющийся и ограниченный в средствах, не вмешивался. Фактически, ситуация зашла в тупик.

Затем, 1 января 1515 года, в очень подходящий момент, в Париже умер Людовик XII. Прошлой осенью, будучи в возрасте пятидесяти двух лет, изнуренный и уже проявляющий признаки преждевременной дряхлости, король женился на принцессе Марии Английской, сестре Генриха VIII. Ей было пятнадцать лет, она была ослепительно красива и обладала такой же неиссякаемой энергией, как и ее брат. Людовик пытался соответствовать юной супруге, но для него усилия оказались чрезмерными, он выдержал всего три месяца.

Его кузен, зять и наследник, Франциск I, был бы более подходящим супругом для юной Марии. Все еще пышущий Молодостью и энергией, он выразил свои намерения относительно Италии достаточно явно, когда во время коронации официально принял титул герцога Миланского, в то же самое время возобновив договор с Венецией; и к июлю в Дофине новый король уже собрал армию, насчитывавшую примерно 50 000 воинов кавалерии и 60 000 солдат пехоты, которую возглавили Ла Палис, Тривульцио и сеньор де Лотрек, двоюродный брат Гастона де Фуа. Это была угроза, которой лига не могла пренебречь. Не меньше четырех армий собрались, чтобы противостоять новому завоевателю: папские силы под командованием брата папы, Джулиано ди Медичи, испанцы Кардоны, миланские войска Массимилиано Сфорца и, наконец, сильный отряд швейцарцев, которые к этому времени были фактическими хозяевами Милана. Однако из этих четырех армий одна, а именно испанцы, направилась к Вероне, чтобы не дать венецианцам соединиться со своими французскими союзниками, тогда как папские силы двинулись к По, чтобы защитить Пьяченцу. Только швейцарцы и миланцы двинулись в горы и заняли позиции у входов в два главных ущелья — Мон-Сени и Мон-Женевр, — через которые, как ожидалось, должна была пройти французская армия.

Но старый Тривульцио, который, несмотря на долгие годы, проведенные на французской службе, по рождению был миланцем, не зря полвека сражался в Италии. Он не пошел ни одним из предполагаемых перевалов через ущелья и вместо этого проник в Италию через долину Стура; к тому времени, когда швейцарцы осознали, что произошло, он и его армия благополучно были на пути в Милан. Однако Тривульцио не напал на город сразу, предпочтя занять позицию в Мариньяно (современный Меленьяно), расположенном в нескольких милях к югу, по дороге на Лоди и Пьяченцу, в надежде, что венецианцы каким-то образом ухитрятся обойти Кардону и присоединятся к нему.

Швейцарцы, перегруппировавшись в Милане, решили повторить тактику, которая так хорошо послужила им в Новаре. Как и в прошлый раз, французы превосходили их численно, и у них не было артиллерии; как и в прошлый раз, швейцарцы рассчитывали на скорость, дисциплину и быстроту при прорыве и на остроту своих пик в рукопашном бою. Было далеко за полдень 13 сентября, когда они обрушились на французский лагерь. Французы ожидали нападения и были готовы, на правом фланге у них была тяжелая артиллерия, на левом 12 000 гасконских лучников. Наступая под перекрестным огнем, швейцарцы, чьи доспехи всегда были легкими, чтобы не сковывать движений, несли ужасные потери; но их строй не сломался, и они не остановились, пока неприятель не оказался в досягаемости их страшных пик. Теперь преимущество было у швейцарцев; но наступила ночь, и исход сражения еще не был ясен, когда по взаимному согласию примерно за два часа до полуночи битва прекратилась.