Всего Иван IV возглавил три похода на Казань.

Первый поход охватывает период 1547–1548 годов. Царь вышел из Москвы 20 декабря, из-за ранней оттепели в 15 верстах от Нижнего Новгорода под лед на Волге ушла осадная артиллерия и часть войска. Царь решил вернуться с переправы назад в Нижний Новгород, тогда как главные воеводы с сумевшей переправиться частью войска дошли до Казани, где вступили в бой с казанским войском. В результате казанское войско отступило за стены деревянного кремля, на штурм которого без осадной артиллерии русское войско не решилось и, простояв под стенами семь дней, отступило. 7 марта 1548 года царь вернулся в Москву.

Второй поход (осень 1549 – весна 1550). В марте 1549 года Сафа-Гирей внезапно скончался. Приняв казанского гонца с просьбой о мире, Иван IV отказал ему, и начал собирать войско. 24 ноября он выехал из Москвы, чтобы возглавить войско. Соединившись в Нижнем Новгороде, войско двинулось к Казани и 14 февраля было у ее стен. Казань не была взята; однако при отходе русского войска недалеко от Казани, при впадении в Волгу реки Свияги было решено возвести крепость. 25 марта царь вернулся в Москву. В 1551 году всего за 4 недели из тщательно пронумерованных составных частей была собрана крепость, получившая название Свияжск; она послужила опорным пунктом для русского войска во время следующего похода.

Третий поход (июнь – октябрь 1552 года) – завершился взятием Казани. В походе участвовало 150-тысячное русское войско, вооружение включало 150 пушек. Казанский кремль был взят штурмом. Хан Едигер-Магмет был захвачен русскими воеводами. Летописец зафиксировал: «На себя же государь не велел имати ни единыя медницы (то есть ни единого гроша), ни плену, токмо единого царя Едигер-Магмета и знамена царские да пушки градские». И. И. Смирнов считает, что «Казанский поход 1552 года и блестящая победа Ивана IV над Казанью не только означали крупный внешнеполитический успех русского государства, но и способствовали укреплению власти царя».

В побежденной Казани царь назначил князя Александра Горбатого-Шуйского казанским наместником, а князя Василия Серебряного его помощником.

После учреждения в Казани архиерейской кафедры, царь и церковный собор по жребию избрали на нее игумена Гурия в сане архиепископа. Гурий получил от царя указание обращать казанцев в Православие исключительно по собственному желанию каждого человека, но «к сожалению, не везде держались таких благоразумных мер: нетерпимость века брала свое…».

С первых шагов по покорению и освоению Поволжья царь стал приглашать к себе на службу всю казанскую знать, согласившуюся ему присягнуть, послав «по всем улусам черным людям ясачным жалованные грамоты опасные, чтобы шли к государю не бояся ничего; а кто лихо чинил, тому Бог мстил; а их государь пожалует, а они бы ясаки платили, якоже и прежним казаньским царем». Такой характер политики не только не требовал сохранения в Казани основных военных сил Русского государства, но, напротив, делал естественным и целесообразным торжественное возвращение Ивана в столицу.

Сразу после взятия Казани, в январе 1555 года, послы сибирского хана Едигера просили царя, чтобы он «всю землю Сибирскую взял под свое имя и от сторон ото всех заступил (защитил) и дань свою на них положил и человека своего прислал, кому дань собирать».

Завоевание Казани имело громадное значение для народной жизни. Казань была хронической язвой московской жизни, и потому ее взятие стало народным торжеством, воспетым народной песней. После взятия Казани, в течение всего 20 лет, она была превращена в большой русский город; в разных пунктах инородческого Поволжья были поставлены укрепленные города как опора русской власти и русского поселения. Народная масса потянулась, не медля, на богатые земли Поволжья и в лесные районы среднего Урала. Громадные пространства ценных земель были замирены московской властью и освоены народным трудом. В этом заключалось значение «Казанского взятия», чутко угаданное народным умом. Занятие нижней Волги и Западной Сибири было естественным последствием уничтожения того барьера, которым было для русской колонизации Казанское царство.

Завоевание Казани было не следствием личного славолюбия молодого царя и не было следствием стремлений великих, но не для всех понятных, каково, например, было стремление к завоеванию Прибалтийских областей; завоевание Казанского царства было подвигом необходимым и священным в глазах каждого русского человека… так как подвиг этот совершался для охранения русских областей, для освобождения пленников христианских.

В начале 1550-х годов Астраханское ханство являлось союзником крымского хана, контролируя нижнее течение Волги. До окончательного подчинения Астраханского ханства при Иване IV было совершено два похода.

Поход 1554 года был совершен под командованием воеводы князя Юрия Пронского-Шемякина. В сражении у Черного острова русское войско разбило головной астраханский отряд, а Астрахань была взята без боя. В итоге к власти был приведен хан Дервиш-Али, обещавший поддержку Москве. И поход 1556 года был связан с тем, что хан Дервиш-Али перешел на сторону Крымского ханства и Османской империи. Поход возглавил воевода Иван Черемисинов. Сначала донские казаки отряда атамана Ляпуна Филимонова нанесли поражение ханскому войску под Астраханью, после чего в июле Астрахань вновь взята без боя. В результате этого похода Астраханское ханство было подчинено Московской Руси.

Позднее Крымский хан Девлет I Гирей предпринимал попытки отвоевать Астрахань. В 1560-х годах русские построили крепость Новая Астрахань недалеко от самого города. В это время Гирей объединился с турецким ханом Селимом. В 1569 году оба собрали войско, и к сентябрю оно достигло Астрахани. Жители мужественно оборонялись. Вскоре узнав о приближении русского войска, отказываясь зимовать в Астрахани, паша Касим вместе с турецким войском отступил. Отступил и хан, но вскоре со 120-тысячным войском опустошил Москву.

После покорения Астрахани русское влияние стало простираться до Кавказа. В 1559 князья Пятигорские и Черкасские просили Ивана IV прислать им отряд для защиты против набегов крымских татар и священников для поддержания веры; царь послал им двух воевод и священников, которые обновили павшие древние церкви, а в Кабарде проявили широкую миссионерскую деятельность, крестив многих в православие.

Войска Крымского ханства устраивали регулярные набеги на южные территории Московской Руси с начала XVI века (набеги 1507, 1517, 1521 годов). Их целью было ограбление русских городов и пленение населения. В царствование Ивана IV набеги продолжились.

Известно о походах Крымского ханства в 1536, 1537 годах, предпринятых совместно с Казанским ханством, при военной поддержке Турции и Литвы.

В 1541 году Крымский хан Сахиб I Гирей совершил поход, закончившийся безуспешной осадой Зарайска. Его войско было остановлено у реки Оки русскими полками под командованием князя Дмитрия Бельского.

В июне 1552 года хан Девлет I Гирей совершил поход к Туле. В 1555 году Девлет I Гирей повторил поход на Московскую Русь, но, не доходя до Тулы, спешно повернул назад, бросив всю добычу. При отходе вступил в сражение у села Судбищи с уступавшим ему по численности русским отрядом. На результат его похода это сражение не повлияло. Царь уступил требованиям оппозиционной аристократии о походе на Крым: «мужи храбрые и мужественные советовали и стужали, да подвижется сам (Иван) с своею главою, со великими войсками на Перекопского хана».