Его проповедь аскетизма и монашеской нестяжательности была представлена как хуление русских подвижников, допускавших владение монастырями вотчин. Да к тому же сам Максим в полемическом запале признал, что сомневается в автокефальности русской церкви.

Среди выдвинутых против Максима обвинений был и шпионаж в пользу турок — ему пеняли знакомство с турецким послом Скиндером, которому он якобы слал потаенные грамоты. В том же обвиняли и архимандрита Новоспасского монастыря Савву и людей из окружения Юрия Траханиота, долгие годы исполнявшего дипломатические поручения московского двора. К тому времени Траханиот умер, но его люди принадлежали к «греческой партии», которую подозревали в интригах, направленных против союза султана и великого князя. Обвинения в шпионаже Максим отверг, и у следствия не нашлось улик, чтобы подтвердить подозрения. Труднее было оправдаться, когда всплыли его связи с опальными боярами, в том числе и Беклемишевым по прозвищу Берсень, попавшим при Василии Ивановиче в опалу.

Боярин не одобрял женитьбу князя Ивана на принцессе Софье и появившиеся после той свадьбы порядки. Сыну Софьи он осмеливался перечить и пенять на «приверженность грекам» и «перемену обычаев». На допросе Максим показал, что слышал от Ивана Никитича Беклемишева, как тот говорил, де Софья «какова бы ни была, а к нашему нестроенью пришла», и тужил о том, что великий князь «старых не почитает» и «запершись, сам-третей все дела у постели решает». На очной ставке Беклемишев опровергал показания Максима, но потом все-таки признал свои слова. Именно эти, сделанные на очной ставке признания послужили причиной суда, на котором Ивана Берсеня-Беклемишева приговорили к смертной казни. Зимою 1525 года, по обычаю, его обезглавили на льду Москвы-реки.

Собор принял решение: сослать грека-еретика в Волоколамский монастырь и заключить его там в темницу «обращения ради и исправления» с полным запрещением что-либо сочинять и с кем бы то ни было переписываться. Так Максим попал в руки своих идейных противников «иосифлян». Ему запретили читать книги, за исключением тех, которые для него лично отобрал митрополит Даниил, натерпевшийся от Грека попреков в прежние дни. За узником строго следили, донося о каждой мелочи его жизни.

После разгрома оппозиции в среде духовенства судьба Соломонии была предрешена. Обвиненная в неплодности, она предстала перед судом Боярской думы, постановившей «неплодную смоковницу посечь и измести из винограда». На практике это вылилось в насильственное пострижение, которое организовал дворецкий князя Иван Юрьевич Пожогин по прозвищу Шигона, поверенный самых интимных тайн государя. Пострижение состоялось 25 ноября 1525 года в московском Богородице-Рождественском монастыре. Обряд совершал игумен Никольского монастыря Давид, которому пришлось потрудиться, поскольку Соломония сопротивлялась. С несчастной в конце концов управились, и стала она София, монахиня, которую спровадили в суздальский Покровский монастырь. А великий князь, развязавшись с женой, посватался к Елене Глинской и через два месяца после пострижения Соломонии женился сызнова. Венчал их митрополит Даниил, после чего его духовный авторитет сильно пошатнулся в глазах многих современников.

Под влиянием Елены князь Василий стал хаживать в «немецком» платье, регулярно бриться, а слухи об интимной жизни князя и новой княгини, просочившиеся из кремлевских теремов в город, того более шокировали народ. Болтали, будто князь настаивал, чтобы в супружеской спальне кроме него и жены еще присутствовал один из рынд, и непременно чтобы голый. И будто бы княгиня Елена была против этого, и не только из смущения, а еще из-за прагматического опасения того, как бы зачатых при подобных обстоятельствах детей не признали незаконным — при желании отцом княжичей можно было назвать рынду, выступавшего в качестве катализатора великокняжеских страстей.

Как бы там ни было, княгиня родила Василию двоих сыновей. Правда, князь Юрий родился немым дебилом, но зато другой княжий сынок, Иван, оказался телом крепок и умом боек.

Осенью 1529 года во время очередного московского визита посол Скиндер заболел и умер. Люди великого князя Василия, воспользовавшись удобным случаем, порылись в вещах покойного и нашли в них немало секретных документов, которые можно было бы назвать «компрометирующими материалами».

Прибывавшие в Москву послы Блистательной Порты были большей частью греками из хороших византийских родов, принявшими ислам, чтобы выразить покорность султану и получить достойную службу. В душе они сохраняли надежду на то, что со временем все вернется на круги своя, Стамбул снова станет Константинополем, и власть вернется к грекам. Послы султана прибывали с предложениями о подписании мира, союза между странами, но сами не больно желали этого союза, который закреплял бы поражение империи, делал бы власть турок еще прочнее. Неоднократно бывавший в Москве Скиндер играл в свою игру, всячески разжигая конфликт между двумя дворами, полагая, что противоборство Москвы и Стамбула будет на руку греческому делу. Посол сеял раздор между двумя странами и, надо сказать, в этом преуспел.

С Максимом Греком посол Скиндер был знаком до приезда в Москву, а так как они происходили из одного сословия и судьбы их семей были во многом схожи, то и политические взгляды этих знатных греков, их упования совпадали. Они часто встречались во время приездов посла и содержание сокровенных бесед от московитов скрывали. Но кое-какие заметки на этот счет дьяки московского князя нашли в бумагах посла. К этому моменту, правда, политическая составляющая обвинений в сотрудничестве с послом Скиндером потеряла актуальность. Но «иосифляне» не могли простить Максиму очень опасных, хорошо мотивированных аргументов, разрушавших их позиции, и всячески старались очернить греческого книжника, находившегося в их полной власти.

В 1531 году состоялся собор, на суд которого снова был выведен усталый и измученный тяжким заключением Максим. Обвиняемый уже не пытался, как прежде, дискутировать с обвинителями, ссылаясь на книжную науку. Он лишь отрицал личную ответственность и злой умысел, валя все на ошибки переписчиков. Но под давлением упорных судей, приведших обличительные примеры, Максим вынужден был признать ошибки — «некие малые описи», — которые-де произошли не от ереси или его, Максимова лукавства, а случайно, по забывчивости, в спешке или даже из-за злоупотребления вином. Публичное саморазоблачение и унижение Максима не удовлетворили натерпевшегося от его обличений митрополита Даниила, и приговором собора Максима признали виновным в преднамеренной порче книг. Его отлучили от причащения Св. Тайн и в оковах отправили в тверской Отроч Успенский монастырь. В мае того же 1531 года пред соборным судом предстал и сподвижник Максима по борьбе с «иосифлянами» Вассиан Патрикеев по прозвищу Косой и был отправлен в Волоколамский монастырь, где прежде содержали Максима Грека. Вассиан вскоре умер, и, как свидетельствовал князь Курбский, якобы даже не своей смертью.

В сентябре 1533 года разболевшийся великий князь Василий Иванович призвал к себе врача Никола Бюлова и, напомнив ему о своих милостях, спросил его, есть ли надежда на выздоровление. По словам летописи, Бюлов не стал врать и ответил, что не видит никакого средства, кроме помощи Божией.