Тем временем обстановка для французов в Италии приобрела катастрофический характер. Возглавляемые А. В. Суворовым русско-австрийские войска нанесли им целый ряд тяжелых поражений и овладели большей частью этой страны. Сен-Сир был призван на службу и получил назначение в Итальянскую армию (генерал Ж. Моро), где возглавил один из ее корпусов. В несчастливом для французов сражении при Нови [4 (15) августа 1799 года] он командовал центром французской армии, который, несмотря на сокрушительное поражение, понесенное Итальянской армией, в отличие от наголову разгромленного левого крыла, сохранил относительный порядок и сумел сравнительно организованно отступить в горы. Там Сен-Сир энергично занялся приведением в порядок разбитых войск и реорганизацией утративших боеспособность частей. Эта задача была им успешно решена в короткий срок. В конце 1799 года он нанес серьезное поражение австрийцам при Кони (под Генуей). За эту победу правительство Французской республики наградило его почетной саблей.

В январе 1800 года первый консул Французской республики Наполеон Бонапарт назначил Сен-Сира заместителем командующего Рейнской армией (генерал Ж. Моро). Возглавляя непосредственное руководство одним из корпусов этой армии, он сыграл важную роль в достижении успеха в сражениях при Энгене (3 мая 1800 года) и Биберахе (8 мая 1800 года). В сентябре 1800 года Сен-Сир был назначен членом Государственного совета. В боевых действиях на завершающем этапе кампании 1800 года в Германии, возобновившихся в конце ноября после истечения срока 4-месячного перемирия, и в знаменитом сражении при Гогенлиндене (3 декабря 1800 года), вопреки утверждениям некоторых источников Сен-Сир уже не участвовал.

В ноябре 1801 года он был назначен послом в Испании. В 1803 году в числе других высших военачальников французской армии награжден вновь учрежденным орденом Почетного легиона. В Испании Сер-Сир пробыл до весны 1803 года. В мае 1803 года, когда Амьенский мир с Англией был нарушен и война возобновилась, он был назначен заместителем командующего французскими войсками в Неаполе.

B мае 1804 года во Франции была установлена империя, а императором провозглашен Наполеон Бонапарт. По этому случаю ему от всех французских армий были посланы поздравления. Но в адресе, прибывшем из Неаполя, подписи Сен-Сира не было. Придерживавшийся твердых республиканских взглядов, он не одобрял введения монархической формы правления во Франции. Хотя Сен-Сир открыто и не выступил против этого, но свое негативное отношение выразил тем, что демонстративно отказался поставить свою подпись на адресе, отправленном в Париж от имени Неаполитанской армии. Свой поступок он объяснил тем, что армия должна сражаться с внешним врагом, а не заниматься политикой. Этот демарш Сен-Сира, конечно, не мог понравиться Наполеону, но тем не менее ценя способного генерала, он сделал вид, что ничего особенного не произошло и даже пожаловал ему командорский крест ордена Почетного легиона, а вслед за тем назначил генерал-полковником (Colonel General) кирасиров (июль 1804 года).

В феврале 1805 года в числе других высших военачальников Сен-Сир был удостоен высшей награды наполеоновской Франции — Большого креста ордена Почетного легиона. В кампании 1805 года он командовал корпусом в Итальянской армии (генерал А. Массена). Умелые и инициативные действия Сен-Сира во многом способствовали успешному исходу кампании 1805 года в Северной Италии. На ее завершающем этапе возглавляемые Сен-Сиром войска обложили Венецию, разбили австрийский корпус генерала Елачича, а затем наголову разгромили при Кастельфранко (24 ноября 1805 года) австрийский корпус принца Рогана, пытавшийся деблокировать Веледию. Остатки этого корпуса были окружены и взяты в плен.

В январе 1806 года Сен-Сир был назначен командиром 3-го корпуса французской Неаполитанской армии, созданной Наполеоном для разгрома Неаполитанского королевства. В приказе, отданном Наполеоном войскам этой армии, говорилось: «Солдаты!.. Неаполитанская династия перестала существовать. Ее существование несовместимо со спокойствием и честью моей короны… Опрокиньте в море… эти дряхлые батальоны морских тиранов».

Император приказал войскам идти форсированным маршем на Неаполь. Его приказ был выполнен быстро и точно. В 1808 году Сен-Сир получил титул графа Империи. В том же году началась война с Испанией. 200-тысячная французская армия вторглась в эту страну. Ее 5-й корпус (с октября 1808-го — 7-й корпус), действовавший в Каталонии, возглавлял Сен-Сир. Кампания 1808 года в Испании началась для него успешно. 21 декабря 1808 года он разбил испанскую армию генерала Рединга в сражении при Молино дель Рей, затем еще раз — в сражении при Вальсе, нанес испанцам еще целый ряд частных поражений (при Лобрегато, Кабре, Лилье и др.).

Удовлетворенный успешными действиями Сен-Сира в Каталонии Наполеон приказал ему овладеть сильными испанскими крепостями Таррагона, Тортоса и Жерона (Герона). Решение этой задачи при имеющихся в распоряжении Сен-Сира силах было весьма проблематично. Налицо был факт переоценки Наполеоном реальных возможностей 7-го корпуса. Основное содержание тактики, которую Сен-Сир применил в Испании, сводилось к тому, что свои главные усилия он сосредоточил в первую очередь на разгроме крупных группировок войск противника. В своих расчетах он исходил из того, что разбитый на поле боя противник, как правило, в ходе отступления, которое чаще всего походило на беспорядочное бегство, рассеивался на мелкие группы, а затем быстро собирался вновь. Если ему даже и не удавалось полностью восстановить свою боеспособность, то все равно беспрерывными нападениями отдельных отрядов, осуществляемыми на обширной территории, он изматывал французские войска и держал их в непрерывном напряжении. Поэтому Сен-Сир обычно не преследовал разбитого в сражении неприятеля, считая это совершенно бесполезным делом, а специально давал ему возможность как можно быстрее собрать свои силы, чтобы затем разгромить его в новом сражении. Такой способ действий показал свою довольно высокую эффективность и позволил Сен-Сиру прочно удерживать инициативу в ведении боевых действий. Однако сил для выполнения поставленной императором задачи ему явно не хватало. Их не хватило даже для овладения одной Жероной, где Сен-Сир сосредоточил свои основные усилия, ограничившись лишь наблюдением за остальными крепостями. Так прошло много месяцев, но реальных успехов в этой затяжной и изнурительной борьбе не было. В конце концов терпение Наполеона лопнуло, он обвинил Сен-Сира в пассивности и отстранил от командования 7-м корпусом (сентябрь 1809 года). Но преемник Сен-Сира не спешил с прибытием в Испанию, видимо, понимая, что особых лавров там не пожнешь. Безуспешно прождав его довольно длительное время, Сен-Сир сдал командование корпусом старшему после себя генералу и самовольно уехал в Париж. Таким поступком он навлек на себя гнев Наполеона. Наказание последовало незамедлительно: император приказал уволить Сен-Сира в отставку и назначить ему пенсию в половинном размере.

Более двух лет Сен-Сир находился не у дел, проводя время главным образом в своем поместье Реверсо и лишь изредка появляясь в Париже. В это время он занимался в основном работой над военно-историческими трудами, посвященными периоду Революционных войн. Но в феврале 1812 года, готовясь к войне с Россией и нуждаясь в способных и опытных генералах, Наполеон снова приглашает Сен-Сира на службу и назначает его командиром 6-го корпуса Великой армии, предназначенной для вторжения в Россию. 6-й пехотный корпус назывался баварским, так как укомплектован был в основном Баварцами.