USH2A-ген несет в себе инструкцию для синтеза белка, называемого ушерином. Это важный компонент базальной мембраны, он находится во многих тканях. Функция этого протеина до конца не понятна – он обнаруживается в базальной мембране (тонком слое – границе между эпителием и соединительной тканью) внутреннего уха и сетчатки. Считается, что он принимает участие в работе соединения между нервными клетками.

Несколько десятков известных мутаций в этом гене ведут к возникновению пигментного ретинита. 10–15 % из них приходится на рецессивный пигментный ретинит, который долго не проявлялся.

Другие мутации (их описано около 400 в том же гене) вызывают синдром Ушера, выражающийся в снижении слуха и опять же пигментном ретините. До сих пор нет ясности, почему в одних случаях возникает только пигментный ретинит, а в других – еще и страдает слух.

Мутации различных генов, играющих ключевую роль в работе фоторецепторов, влекут нарушение работы последних – они погибают, что ведет к схожим клиническим проявлениям пигментного ретинита.

Другие мутации в этих же генах могут повлечь за собой другие заболевания сетчатки, такие как колбочко-палочковая дистрофия, при которой сначала возникает поражение центрального зрения.

Эти гены формируют инструкции для создания белков, принимающих участие в работе фоторецепторов. Некоторые мутации ограничивают функцию клеток, другие создают белок, оказывающий токсическое, разрушающее действие, и ведут к тому, что белок не работает так, как должен.

Например, ген ABCA4 помогает образоваться белку, который участвует в фототрансдукции – процессе трансформации света в нервный импульс. Мутации в ABCA4 могут привести к образованию разных белков, что может быть связано с рядом клинических проявлений – например, с колбочко-палочковой дистрофией, дистрофией Штаргардта, при которой в центре сетчатки накапливается инородный компонент – липофусцин; возрастозависимой дегенерацией сетчатки и классическим пигментным ретинитом.

Мы рассматриваем пигментный ретинит, потому что это идеальный пример для обсуждения повреждения сетчатки при наследственных заболеваниях. Это важно для понимания того, насколько вероятна генная терапия этого заболевания в дальнейшем. Кроме того, при пигментном ретините используют протезы сетчатки, это дает хорошие результаты, и, на мой взгляд, это уже часть наступившего будущего.

Ген может мутировать по-разному: если мутация в гене произошла в одном месте, она может вызвать пигментный ретинит, если в другом – это будет уже другое заболевание. При этом гены могут вести не только к изменениям в глазах: пигментный ретинит может быть проявлением мутаций различных генов. При этом разные мутации в одних и тех же генах могут вести к разным клиническим проявлениям заболевания.

В генетике вообще и в офтальмологии в частности много ситуаций, когда разные причины (мутации) ведут к одним и тем же проявлениям. Так, если определенная мутация ведет к патологии, возникающей из-за нарушения какого-то этапа в цепи последовательных обменных процессов, то мутации, ведущие к нарушению остальных этапов, приведут к поломке одного и того же процесса. То есть множество генов может быть вовлечено в один процесс, при котором недостаток любого из них приведет к одним и тем же последствиям.

Такой феномен, например, встречается при некоторых типах альбинизма.

Новые возможности генетической диагностики позволяют точно установить диагноз и определить, в каком именно месте генома произошла поломка. Сейчас это важно для каждого пациента: появляется возможность определить вероятность передачи патологии следующим поколениям. Однако особую важность этот вопрос приобретет чуть позже, когда мы будем владеть методами генетической терапии и широко ее использовать (а я верю, что это будет уже скоро – см. главу «Офтальмология будущего») для лечения генетических болезней вообще и заболеваний глаз в частности. При выборе генетического лекарства мало знания факта, что пациент страдает пигментным ретинитом или дистрофией Штаргардта[16], нужно будет знать, какая конкретно мутация и в каком гене вызвала патологические изменения.

В главе «Офтальмология будущего» мы обсудим, что еще офтальмологи придумали для пациентов с пигментным ретинитом и другими заболеваниями сетчатки.

Еще один пример наследственного глазного заболевания, которое проявляется в разрушении центра сетчатки из-за избыточного продуцирования вещества, эту сетчатку разрушающего. Болезнь Беста – лишь пример похожих заболеваний, существующих в офтальмологии и не только. Существуют болезни, когда накопление веществ в клетках или между ними ведет или к разрушению ткани, или к тому, что она перестает хорошо выполнять свои функции.

Болезнь Беста известна также как вителлиформная макулярная дистрофия второго типа (VMD2), в первую очередь встречается среди коренных европейцев. У разных людей выраженность клинических проявлений может отличаться. Дистрофия Беста обычно начинается в подростковом возрасте и носит аутосомно-доминантный характер. То есть для возникновения заболевания достаточно наличия всего одного патологического гена.

Заболевание проявляется в отложении желтого пигмента (липофусцина) в макуле, который участвует в строении клеток сетчатки. Со временем ненормальное накопление липофусцина повреждает критически важные для четкого центрального зрения клетки.

Исследователи описали два типа вителлиформной центральной дистрофии сетчатки со схожими чертами. Болезнь Беста чаще начинается в детстве, первые симптомы, время начала и выраженность могут варьироваться. Взрослая форма начинается позже, обычно в среднем возрасте, и ведет к медленному снижению зрения.

Мутации в генах BEST1 и PRPH2 вызывают вителлиформную макулярную дистрофию. BEST1 отвечает за дистрофию Беста и некоторые формы протекания у взрослых. Изменения в PRPH2 также могут вызвать начало вителлиформной дистрофии сетчатки в зрелом возрасте, однако только четверть пациентов имеют мутации в этих генах. В большинстве случаев причина заболевания остается неясной.

BEST1 кодирует белок, называемый бестрофином. Он работает как канал, контролирующий движение заряженных атомов хлора (хлорид-ионов) из клеток в сетчатку. Мутация в гене BEST1, возможно, ведет к созданию аномального канала, который не может нормально регулировать движение ионов хлора. Из-за этого начинает накапливаться липофусцин, разрушающий клетки сетчатки. Однако исследователи пока не описали механизм, как именно изменения в движении хлора ведут к накоплению липофусцина.

PRPH2 кодирует белок периферин-2, необходимый для нормальной работы фоторецепторов, из-за разрушения которых при мутации этого гена происходит снижение зрения. Любопытно, что при таком типе мутации поражаются только клетки центра сетчатки, однако причина такой избирательности остается неясной.