Экспедиционные силы за двадцать дней прошли от Пеллы до Сеста. У Ксеркса этот же путь занял около трех месяцев. Пока Парменион занимался организацией переправы через Геллеспонт, Александр совершил жертвоприношение на могиле Протесилая – первого героя, погибшего на Троянской войне, а на борту корабля принес жертвы нереидам и Посейдону, чей гнев обернулся для армии Агамемнона огромными потерями. Высадившись на азиатской земле, Александр принес жертвы Зевсу, Афине и Гераклу. В Трое, где сражались его предки Геракл и Ахилл, а сын Ахилла Неоптолем убил Приама, Александр постарался умилостивить жертвами Афину как покровительницу Трои, а также Приама; вместе со своим другом Гефестионом он возложил венки на могилы Ахилла и Патрокла. Свои доспехи он посвятил храму Афины, а взамен забрал щит – священную реликвию Троянской войны, который его оруженосец впоследствии всегда носил в бою. Так Александр отметил начало личного и национального похода, который, по крайней мере у него, вызывал религиозное рвение. Четыре дня спустя кавалерийский авангард Александра вошел в соприкосновение с персидской армией, не имевшей единого командования. Мемнон Родосский советовал другим полководцам и сатрапам отступить, оставляя за собой выжженную землю, чтобы лишить Александра припасов, но те решили дать бой, полагаясь на свою 20-тысячную конницу, набранную из многих внутренних сатрапий империи.

Александр, понимая, что персидская конница может атаковать его на открытой местности, двигался вместе с армией в полной боеготовности; за авангардом следовали уланы и 500 легких пехотинцев, а затем фаланга двойной глубины с эскадронами тяжелой конницы с обоих флангов и обозом, державшимся поблизости. Однако персы заняли оборонительную позицию на дальнем берегу реки Граник; берег был крутой, но около воды имелась узкая низина. Растянутый строй конницы удерживал высокий берег, а пехота, насчитывавшая почти 20 тысяч наемников, выстроилась позади нее на плоской равнине. Александр решил атаковать немедленно. Хотя переправа через реку была трудной задачей, Александр увидел, что персидская диспозиция не дает врагу возможности воспользоваться огромным численным преимуществом в коннице, а пехота вообще не в состоянии участвовать в битве. Атакуя развернутым строем, он надеялся охватить строй персидской конницы, а кроме того, пробить в этом строю брешь своими лучшими отрядами. Поэтому он построил армию на своем берегу, поставив фессалийскую, греческую и фракийскую конницу на левом фланге под командованием Пармениона; пехотные батальоны в центре с гипаспистами с правой стороны; мощный правый фланг соответственно слева направо составляли уланы, пеонийская конница, гетайры, лучники и агрианяне. Крайним левым эскадроном конницы гетайров, рядом с пеонийцами, был эскадрон Сократа, который в тот день согласно очередности должен был возглавлять боевой порядок. Рядом с эскадроном Сократа находились Александр и его телохранители. Персидские командиры, заметив Александра, блистающего в своем шлеме с белыми крыльями, собрали напротив него свою лучшую конницу.

Когда прозвучали рога, в реку первым бросился эскадрон Сократа, за ним пеонийская конница, уланы и соседний батальон гипаспистов. Пересекая реку в плотном строю, они забирали вправо, чтобы остальная часть правого крыла, только что вошедшая в воду, не оказалась обойдена с крайнего правого фланга. Когда эскадрон Сократа и конница, находившаяся левее него, приблизились к другому берегу, персидская конница начала сверху метать в них дротики, а некоторые всадники во главе с Мемноном спустились в низину. Многие из передовых македонян, пытаясь выбраться на берег, были убиты или ранены, но Александр и гетайры уже были рядом и закрепились на берегу. Началась рукопашная схватка, похожая на бой гоплитов; македонская конница напирала плотным строем, и более крепкие копья македонян и их доспехи позволили им одержать верх. Александр пробился вперед, сбросил с коня Митридата, зятя Дария, и чуть не был зарублен сам. Его спасли лишь крепкий шлем да Клит, поспешно пришедший на помощь. Затем подошла основная масса конницы и, смешавшись с агрианянами, которые ранили или убивали вражеских лошадей, прорвалась через строй врага. Конница слева от Александра оттеснила вражеский центр, а фессалийская кавалерия на левом фланге разбила противостоящие ей силы. Битва конницы закончилась потерей тысячи персидских и около 90 македонских всадников. Когда персидская конница обратилась в бегство, пехота оказалась открыта для ударов со всех сторон. Поскольку большинство пехотинцев были греческими наемниками, Александр не щадил их, и в плен были взяты лишь 2 тысячи человек.

После битвы Александр посетил раненых македонян и выслушал рассказы об их подвигах. Из взятых в плен греков он отпустил лишь фиванцев, а остальных приговорил к каторжному труду за предательство Греческой лиги. 300 доспехов он отослал в Афины, велев посвятить их Афине со словами: «Захвачено у азиатских варваров Александром, сыном Филиппа, и греками, за исключением Спарты». Победа открыла дорогу в Малую Азию. Александр прошел по прибрежным землям, отправив отдельные отряды занять Сарды и другие города, перешедшие на его сторону, а проперсидскую олигархию в Эфесе заменил демократией, не позволив демократам уничтожить, как обычно, своих противников. Так он вышел на главную персидскую дорогу, ведущую в Сузы, но в первую очередь его заботил персидский флот из 400 кораблей, который приближался по морю к Милету. Александр первым достиг Милета. Его флот блокировал вход в гавань, а сам он взял город штурмом, пока персидский флот стоял поблизости у мыса Микала. В этот момент Александр распустил почти весь греческий флот, заявив, что разгромит персидский флот на суше, захватив его материковые базы. Поскольку острова пришлось оставить без защиты, персидский флот занял Самос, а позже – Хиос. Александр воспользовался оставшимися у него кораблями, включая 20 афинских трирем, для перевозки осадного обоза к Галикарнассу, который храбро защищали Мемнон и Оронтопат, сатрап Карии, с сильным гарнизоном наемников. Когда город после многочисленных штурмов лишился надежды на спасение, Мемнон бежал морем, а Оронтопат удалился в глубь страны, где продолжал сопротивляться до 332 г. В середине зимы 334/33 г. Александр отправил на родину в отпуск некоторых недавно женившихся македонян, приказал Пармениону переместить свою базу во Фригию, а сам вел войну в Ликии и Памфилии, дойдя до Перге. Оттуда, повернув в глубь материка, он прорвался через Писидию во Фригию и встретился с Парменионом в Гордионе.

В 336 г. силы Пармениона и Аттала вторглись в Малую Азию, чтобы от имени Македонии и Греческой лиги освободить греческие города от власти персов. Они изгнали представителей персидской власти – как правило, тиранов или олигархов – из Хиоса, Лесбоса и Эфеса. В 334 г., когда Александр снова освободил Эфес, он изгнал оттуда олигархов и отправил своему полководцу Алкимаху приказ смещать в эолийских и ионийских городах олигархии, отдавать власть демократам, восстанавливать местные законы и отменять дань (phoros), в прошлом выплачивавшуюся Персии. В Приене Александр посвятил храм Афине Полиаде, подчеркивая в письме от «царя Александра», что приенянам возвращены «свобода и независимость». Освобожденные города на островах и материке начали чеканить монету и заключать договоры как независимые государства. Однако их свобода имела некоторые ограничения: Александр не позволял демократам уничтожать своих противников ни в Эфесе, ни где-либо еще; а позже, в 332 г., приговор, вынесенный в лесбосском Эресе демократами некоторым тиранам, мог вступить в силу лишь после согласия Александра, так как его целью было примирение и согласие (homonoia). Не собирался Александр и устанавливать повсюду демократии. На Родосе у власти осталась олигархия, возможно, потому, что она не вела активной проперсидской деятельности. Поскольку устав Греческой лиги налагал ограничения на межпартийную борьбу в государствах – членах лиги, Александр как гегемон лиги во время войны действовал в соответствии с духом, а может быть, и буквой устава.