Островные государства входили в состав Греческой лиги, заключая соглашения с «Александром и греками», и поэтому должны были делать взносы (syntaxeis) на ведение войны. Хиос, например, в 332 г. обязан был направить 20 кораблей во «флот греков», а предатели подлежали суду Греческой лиги. Определить, вступили ли в Греческую лигу греческие города азиатского побережья, мешает недостаток свидетельств. Вполне вероятно, что они остались вне лиги. Им было бы трудно обеспечить свое фактическое представительство в Совете лиги, а вследствие их большого числа лига стала бы неповоротливой. Кроме того, их проблемы были связаны с соседними землями, на которые не распространялась юрисдикция лиги, а некоторые города и села были населены и греками, и варварами. Греческие города на азиатском побережье в любом случае должны были делать взносы (syntaxeis) на ведение войны, если только Александр не избавлял город от этой повинности – как он поступил с Приеной. В случае неповиновения города Александр обходился с ним более сурово. Эфесу было приказано отправить в храм Артемиды ту дань, которую он платил царю царей. Аспендос должен был не только выплатить контрибуцию, но и оказался среди негреческих общин, обложенных «данью (phoros) в пользу Македонии».

В туземных областях Александр оставлял персидскую систему управления с небольшими, но важными изменениями. Земля, принадлежавшая царю царей, теперь становилась землей Александра, царя Македонии (он старался использовать царский титул в Азии, где это было обычной практикой, но не в Греции). Он претендовал на нее по праву завоевания от имени себя и Македонии, а не Греческой лиги. Коренные народы платили ему ту дань (phoros), которую ранее требовал с них Дарий, и становились подданными Александра и его сатрапов. В Карии Александр сделал сатрапом царицу-мать Аду, признавшую его как своего сына. В других местах он назначал сатрапами македонян из числа гетайров, но, по крайней мере в одном случае, разделил власть, которая при персах принадлежала одному человеку: в Сардах, столице Лидийской сатрапии, поставленный Александром губернатор имел гражданскую власть и распоряжался небольшими силами; другой чиновник управлял всеми финансами, а третий командовал гарнизоном в цитадели. Монетные дворы, учрежденные Александром в Лампсаке и Сардах, где в его руки попала персидская казна, а позже в Тарсусе и Милете, находились под управлением македонских чиновников. Хотя политический и экономический статус коренных народов остался неизменным, Александр выступал в роли освободителя от тирании, так как возвращал этим народам право исповедовать собственную религию и соблюдать местные обычаи, что персы нередко запрещали. Поселян он призывал возвращаться на свои земли и не позволял армии опустошать и грабить страну во время наступления. Репутация Александра как милосердного завоевателя летела впереди него в Сирию, Финикию, Кипр и Египет.

Регулируя отношения между греческими городами и коренными народами, Александр не прислушивался к советам Исократа и Аристотеля обращаться с варварами как с илотами или со скотом. Он расширял территории греческих государств только за их особые заслуги и не отдавал им в подчинение коренные народы, а действовал в качестве бесстрастного арбитра, как, например, в Фаселисе и Аспендосе. Он содействовал постройке стен в Колофоне, планировал прорыть канал в Эритрах, приказал восстановить Смирну, а свои фракийские отряды использовал на строительстве военной дороги. Задуманное им развитие Малой Азии должно было осуществляться в интересах и греков, и варваров. В рамках военного правления он размещал по своему усмотрению гарнизоны для охраны мира и отражения персидских нападений и многие из них отзывал, когда нужда в них отпадала. Подобно тому как его отец поступал в Европе, Александр на территориях, где прошли его войска, создавал организационные структуры мирного времени. Его законодательство в Малой Азии и договоры (synthekai), заключенные с городами в 334–333 гг., действовали и при диадохах.

В Гордионе Александр увидел колесницу Гордия, основателя фригийской монархии. Оракул утверждал, что человек, развязавший узел, которым ярмо было привязано к дышлу, станет властителем Азии. Александр преуспел там, где потерпели неудачу все другие, – он то ли нетерпеливо разрубил узел мечом, то ли выдернул из дышла чеку. Однако в тот момент исполнение предсказания оракула казалось делом крайне сомнительным. Персидский флот во главе с талантливым полководцем Мемноном, которому Дарий поручил верховное командование в прибрежных районах, в результате предательства захватил Хиос и блокировал Митилену на Лесбосе. Затем Мемнон умер, но сменивший его Фарнабаз захватил Митилену и Тенедос, а его корабли добирались до Сифноса из состава Киклад. С помощью греческих наемников, персидских денег и агентов в греческих городах он мог бы поднять Грецию на восстание; но по сравнению с Александром он производил настолько неблагоприятное впечатление, что в Эгейском море почти не добился никакой поддержки, а Дарий неблагоразумно отозвал греческих наемников в Азию. Александр, тем не менее, приказал греческому флоту собраться в Геллеспонте и охранять линии коммуникаций, пока Антипатр не отправил эскадру, чтобы изгнать персов с Сифноса. Дарий попытался убить Александра руками царевича из династии Линкестидов по имени Александр. Но заговор был раскрыт Парменионом, и Александра поместили под арест. Царя Александра в конце лета поразила жестокая лихорадка. Парменион в письме сообщил, что его врач подкуплен персами; Александр показал врачу это письмо, одновременно выпив приготовленное им лекарство. Болезнь настигла Александра в Тарсусе, куда он пришел из Гордиона; Александр знал, что Дарий собрал в Вавилоне большую армию и ведет ее на запад.

Оправившись от болезни, Александр покорил часть Киликии, провел игры в Солах, остановил гражданскую войну в Малле и отменил дань с этого города, обращаясь с ним как с греческим поселением. Затем он узнал, что армия Дария находится в северной Сирии (около Алеппо). Поспешно обогнув залив, он прибыл в Исс, где оставил больных, а затем в Мириандр (Искендерун). Сильная буря не позволила ему перейти в Сирию южной дорогой по перевалу около Антиохии, а затем Александр, к своему удивлению, узнал, что Дарий покинул обширные равнины Сирии, на которых он мог бы воспользоваться своим численным превосходством, пересек хребет и вышел к морю, отрезав Александру путь в Киликию. Дарий первым вошел в Исс, подверг пыткам и казнил больных македонян и встал лагерем около сухого ложа реки Пинар между скалистыми отрогами горы Аманус и морем. Александр, знакомый с местностью между Мириандром и Иссом, повел армию назад в надежде сразиться с Дарием на узком поле боя, где численное превосходство персов не могло бы сильно сказаться. Рано утром в ноябре 333 г. армия Александра выступила на север колонной, при приближении к Пинару постепенно перестраиваясь в боевой порядок. Армия снова достигла полной силы: она насчитывала около 40 тысяч пехотинцев и 5 тысяч всадников, так как во Фригии и Киликии к Александру присоединились 3 тысячи пехотинцев из Македонии, 2 тысячи прочих пехотинцев и 650 всадников из Македонии, Фессалии и Элиды.