В такой ситуации Кансух аль-Гури решил не начинать военных действий против турок. В мае 1516 г. он все же выступил в поход, но все еще надеялся кончить дело мирным путем. Османские дипломаты всячески подогревали эти надежды, чем полностью дезориентировали противника. Таким образом, Селим I до последнего момента имел возможность сам определить время и место для нанесения решающего удара. В самый канун турецкого наступления, в июле 1516 г. Кансух аль-Гури, ничего не подозревая, принимал очередное османское посольство, предлагавшее ему возобновить торговлю. И султан, уверенный, что удалось разрешить конфликт миром, даже приказал шафиитскому шейху уль-исламу выступить с проповедью о благодеяниях мира.

5 августа 1516 г. османская армия перешла границу. Кансух аль-Гури с 60-тысячной армией (в том числе 12—15 тыс. мамлюков) занял позицию к северу от Халеба (Алеппо) в одном дневном переходе от города. 24 августа на Дабикском поле (Меердж-Дабик) началось решающее сражение.

У мамлюков была сильная тяжелая кавалерия — лучшая на Ближнем Востоке. Однако ручного огнестрельного оружия и пушек у египтян было мало. Это и учитывал Селим. Пехоту и артиллерию он разместил так, чтобы они могли быстро укрыться за рядами связанных телег и древесными завалами, и оттуда обстреливать противника.

В начале боя мамлюки легко отбили атаку спахийской конницы, которая потеряла около 10 тысяч человек. Однако древесные завалы и цепи телег преградили мамлюкам путь и, попав под огонь янычар, они начали отступать.

Тут выяснилось, что лучшие мамлюки султана находились в резерве. Это вызвало взрыв возмущения среди египтян, и часть солдат отказалась сражаться. Весь правый фланг оставил свои позиции, а вслед за ними отошел и левый фланг. Тогда османы начали атаку, и мамлюки, чтобы избежать окружения, бросились в бегство. Их султан покончил с собой. Египетский историк XVI века Ибн Ийас Мухаммед писал о гибели Кансух аль-Гури: «Говорят, что, убедившись в поражении, он принял яд из перстня, который всегда был при нем, и, когда яд проник внутрь, он потерял сознание, упал с лошади и умер в одночасье».

Весть о победе османов послужила сигналом к восстанию в Халебе. Горожане перебили мамлюкский гарнизон и заперли городские ворота. Так же поступили и жители Айнтаба и других северных городов. Несколько эмиров, высших сановников, халиф Мутеваккиль и три египетских шейхуль-ислама, находившиеся при армии, сдались османам. Ханифитский же шейх уль-ислам бежал, но по дороге был ограблен бедуинами.

После грандиозного поражения часть мамлюков во главе с Хайрбеком в сентябре 1516 г. перешла на сторону османов, а остальные разбежались. Загнав коней и побросав оружия, оборванные или даже голые, они добрались до стен Дамаска. Но тут мамлюков ждало разочарование — в городе царило безвластие. Тогда мамлюки группами и в одиночку стали пробираться в Египет. Мамлюкский корпус полностью прекратил свое существование.

28 августа 1516 г. Селим I, приветствуемый горожанами, вступил в Халеб, а на следующий день в пятничной хутбе он был провозглашен «Служителем обоих священных городов» («Хадим аль-хурамейн»). Таким образом, он принял титул, который со времен Салах ад-Дина носили правители Египта, и утвердил себя в качестве духовного и светского главы мусульманского мира. По примеру мамлюков он стал именовать себя «султан ислама» или «падишах-и ислам».

Все население Сирии радостно приветствовало османские войска. Население Триполи, Сафеда и других городов Южной Сирии, Ливана и Палестины перебило мамлюкские гарнизоны, захватило крепости и свергло прежние власти. Крестьяне же начали настоящую охоту за уцелевшими мамлюками.

При подходе османских войск сирийцы открывали им ворота городов. 20 сентября 1516 г. Селим I вступил в Хаму, 22 сентября — в Хомс. В Дамаске вспыхнуло восстание. Власть захватили городские ополченцы, они разграбили дома франков, самаритян, улемов и богачей. Власти Дамаска вместе с семьями спешно покинули город. Население радостно встречало османов. Улицы Дамаска были выстланы шелками, на которые 9 октября 1516 г. ступил конь Селима I.

В Дамаск к Селиму прибыли делегации из Триполи, Бейрута, Сайды и других сирийских городов, чтобы засвидетельствовать свою покорность. Туда же прибыли и друзские эмиры Ливана, также перешедшие на сторону турок. В обмен на номинальное признание вассальной зависимости они сохранили свою внутреннюю автономию.

30 ноября 1516 г. османские войска подошли к Газе — теперь Сирия и Палестина были полностью оккупированы.

Уже через несколько дней после занятия турками Дамаска прямо под стенами города начал работу съезд представителей различных городов и местностей, созванных Селимом I. Султан выслушивал делегатов, разбирал конфликты, затем произвел назначения на важнейшие государственные должности, сохранив в основном прежнюю структуру управления.

Селим I резко (в 4 раза) снизил налоги и торговые пошлины. Но главным его деянием стало принципиальное перераспределение земель. Он создал комиссии для оставления новых канунов, раздела и регистрации земель в соответствии и законами землевладения в Османской империи.

Селим I уделял много внимания почитаемым в народе угодникам, святым мощам и местам их поклонения. Сохранилось предание, что грозный султан-завоеватель смиренно стоял в мечети Омейядов перед оборванным дервишем, не смея заговорить с ним первым. Он совершил трехдневное паломничество в Иерусалим. Но больше всего Селим I импонировал народу тем, что посетил могилу Ибн аль-Араби под Дамаском и повелел возвести там великолепный мавзолей.

Селим I оставался в Дамаске до середины декабря 1516 г. К этому времени исход войны был уже предрешен. Надо было только урегулировать отношения с мамлюками. Селим I хотел заключить с ними мир на условии, что они признают его в качестве халифа и служителя обеих священных городов.

16 декабря 1516 г. в Каир прибыло османское посольство и предложило мамлюкам признать себя вассалами османского султана. Тогда им позволялось управлять Египтом от имени Селима I, чеканить его имя на египетских монетах, произносить в пятничной хутбе, а дань платить как во времена аббасидских халифов. Но мамлюки никак не желали признать свое поражение и ни в какую не соглашались стать вассалами «хамского сброда», каким они считали османских правителей. Еще 11 октября 1516 г. они избрали себе нового султана — 38-летнего племянника Кансух аль-Гури Туманбая. Это был настоящий мамлюксий рыцарь, который свято верил в победу и потому резко отказал османским послам. Мало того, Туманбай приказал их умертвить, поскольку посчитал их поведение слишком вызывающим.

Таким образом, продолжение войны стало неизбежным. Туманбай за короткий срок собрал и экипировал мамлюкский корпус, заручился поддержкой бедуинских племен и сформировал отряды наемников. В декабре 1516 г. в Каире заработал пушечный двор.

Туманбай решил прервать все коммуникации османов с Малой Азией, для чего отправил в Палестину 10-тысячный отряд мамлюков под началом бывшего наместника Дамаска Джанберди аль-Газали, героя битвы на Дабинском поле. Но 25 декабря в Палестине, недалеко от Бейсане, турецкие войска наголову разбили мамлюков. Османами командовал один из лучших полководцев империи Юсеф-паша. Турки бросали в мамлюкских рыцарей веревки с крюками, стаскивали их с коней и добивали топорами и ятаганами.