Катерина не прожила в Риме и двух лет, как скончался папа Лев X, и кардинал Джулио принял все необходимые меры, чтобы унаследовать ему. Однако ни его дипломатический талант, ни щедрые взятки не помогли заручиться необходимым количеством голосов членов конклава, и на папский престол, к удивлению многих, взошел под именем Адриана VI искренне благочестивый фламандец, бывший наставник императора Карла V. Кардинал Джулио, не скрывая своей досады, покинул Рим и посвятил себя делам семейства во Флоренции. Однако не прошло и двух лет, как Адриан VI, по всей вероятности отравленный, скончался, и на сей раз удача улыбнулась Джулио: 19 ноября 1523 года он стал папой Климентом VII.

Первым делом он, стремясь защититься от имперских притязаний Карла V, поспешил заключить секретный договор с Франциском I. Однако после того, как в начале 1525 года французы потерпели сокрушительное поражение под Павией, причем сам король оказался в плену у испанцев, папа переметнулся на сторону победителя, императора Карла V. Но и тут его постигла неудача. Победоносная имперская армия, включавшая в себя 25 тысяч наемников, не получавших жалованья и потому намеревавшихся поживиться за счет грабежа, двинулась на Рим. Вечный город не представлял из себя надежного убежища, поэтому Клариче Строцци возвратилась с Катериной во Флоренцию, которой тогда управлял от имени папы кардинал Сильвио Пассе-рини, с полным комфортом разместившийся во дворце Медичи. Под его опекой тогда уже находились два юных отпрыска-бастарда рода Медичи, Ипполито и Алессандро, и Катерина стала третьей. Она сразу же полюбила Ипполито, который был лет на десять старше ее, и возненавидела Алессандро. Под наблюдением Клариче продолжались воспитание и образование Катерины. Восприимчивый ум девочки легко и быстро схватывал всё, чему учили ее наставники. Жажда знаний заставляла ее предпочитать часы занятий играм со сверстниками, друзьями и родственниками из семейств Сальвиати, Строцци и Орсини.

Ипполито, сыну одного из братьев отца Катерины, исполнилось 16 лет. На два года младше его был Алессандро, если верить папе Клименту VII — сводный брат Катерины, бастард ее отца. Однако многие не верили этому. Чрезвычайная привязанность, которую Джулио в качестве кардинала, а затем и папы питал к этому отталкивающему и тупоумному юноше, позволяла догадываться, что тот был бастардом самого Джулио. Эта догадка подкреплялась и тем, что впоследствии папа сделал Мавра, как называли Алессандро за смуглый цвет лица, курчавые черные волосы и толстые негроидные губы, правителем Флоренции вместо Ипполито, которому все симпатизировали. Правду, однако, скрывали от Катерины, которой ее новый опекун, кардинал Пассерини, внушал, что Алессандро — ее сводный брат.

6 мая 1527 года произошло событие, многим казавшееся невероятным, хотя и служившее логическим продолжением «мудрой» политики папы Климента VII (на него впоследствии и возложили всю ответственность за происшедшее) — захват и разграбление Рима. Рассказы о бесчинствах императорских наемников, своей жестокостью превосходивших гуннов и вандалов, доходили до Флоренции, производя на восьмилетнюю Катерину неизгладимое впечатление. Командиром германских рейтар, которые вместо жалованья получали разрешение грабить, был барон фон Фрундсберг, известный своей жестокостью и носивший у себя на шее тяжелую золотую цепь, которой он намеревался удавить папу римского — он сам и его люди были лютеранами. Религиозный фанатизм добавлял грабителям жестокости.

Как только во Флоренцию пришло известие, что папа находится на положении пленника в замке Святого Ангела, в городе тут же вспыхнуло народное восстание с целью свержения власти Медичи, олицетворением которой служили ненавистный кардинал Пассерини и его питомцы. Синьория приняла решение о восстановлении республиканского строя, причем Ипполито, Алессандро и Катерине позволялось оставаться в городе на положении частных лиц, и на ближайшие пять лет они освобождались от уплаты всех налогов. Однако революционный порыв городских низов внес в это решение свои коррективы. Возмущенная толпа, собравшаяся у дворца на Виа Ларга, выкрикивала проклятия по адресу всех Медичи и особенно Климента VII.

Тем временем Пассерини в своей резиденции обсуждал с двумя молодыми подопечными, стоит ли принять предложение Синьории или же счесть за благо, пока не поздно, покинуть Флоренцию, ибо разъяренная толпа явно выражала намерение разграбить дворец. Катерина присутствовала при этом обсуждении в качестве стороннего наблюдателя. Внезапно в помещение ворвалась Клариче. Она принялась громко — так, что даже на улице было слышно, — осыпать едкими насмешками кардинала, который довел дело Медичи до столь безнадежного состояния. Под конец она посоветовала кардиналу убираться из дома, который он не имеет права называть своим, и из города, который ненавидит его, заявив, что в этот роковой час она берет на себя спасение чести семьи.

Пассерини последовал ее совету и вместе с Ипполито и Алессандро через заднюю дверь спешно покинул дворец, когда толпа, ворвавшись через парадный вход, уже принялась грабить огромный дом. Представители народа запретили Катерине и ее тетке покидать город, предпочтя оставить маленькую герцогиню на положении заложницы на тот случай, если впредь возникнут какие-либо осложнения с папой Климентом.

Катерину заперли в монастыре Санта-Лючия, своими высокими стенами напоминавшем крепость. Ей отвели простую келью, единственным украшением которой служило распятие на стене, а из мебели были только кровать и стул. Ничего похожего на роскошь дворца ее предков. Вместо великолепной серебряной и хрустальной посуды — грубая деревянная ложка и оловянные миска с кружкой в мрачной трапезной. Отныне ее окружало враждебное молчание монахинь, прерывавшееся лишь бормотанием молитв. От всего этого на глаза Катерины наворачивались слезы отчаяния.

Однако тетушка Клариче, разлученная с племянницей, но не перестававшая хлопотать за нее, добилась, чтобы ее перевели в монастырь Санта-Кате-рина, условия пребывания в котором были менее суровы. Не успокоившись на достигнутом, донна Клариче обратилась к французскому послу с просьбой, чтобы тот употребил все свое влияние и добился от имени своего короля более гуманного обращения с бесценной заложницей, на которую имел политические виды и сам Франциск I. Трудно сказать, сколько еще тянулась бы эта тяжба, если бы помощь не пришла, откуда не ждали: в ноябре Флоренцию посетила чума, унеся 14 тысяч жизней, и 7 декабря 1527 года Катерину тайно, под покровом ночи, в целях безопасности перевели в монастырь Мурате, считавшийся более здоровым местом. Монастырь хранил добрую память о благодеяниях Лоренцо Великолепного, и здесь юной Катерине воздали добром за добро.

Это была аристократическая обитель, в которую поступали на воспитание или постригались в монахини представительницы наиболее знатных семейств Флоренции. Молитвы и труды там чередовались с приятным времяпрепровождением. Катерина проявила себя способной ученицей. Она чувствовала себя счастливой, окруженная заботой и любовью монахинь, видевших в ней с отцовской стороны внучатую племянницу двух пап, а с материнской — дальнюю родственницу Матильды, королевы Португалии, которая тремя столетиями ранее положила начало традиции ежегодно присылать в монастырь семь ящиков сахара, дабы подсластить и без того не слишком обременительную жизнь невест Христовых. И спустя десятилетия, уже будучи королевой Франции, Екатерина Медичи с теплотой душевной вспоминала время, проведенное среди монахинь Мурате.